GSK1838705A

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 532,57 GSK1838705A é um potente inibidor de IGF-1R com IC50 de 2,0 nM, modestamente potente para IR e ALK com IC50 de 1,6 nM e 0,5 nM, respectivamente, e pouca atividade a outras proteínas quinases. \ n Atividade biológica GSK1838705A potentemente e ATP-competitivamente inibe IGF-1R e IR com valores appKi de 0,7 nM e 1,1 nM, respectivamente. Nas células, GSK1838705A inibe potentemente a fosforilação induzida por ligante de IGF-1R e IR com IC50 de 85 nM e 79 nM, respectivamente. GSK1838705A mostra o efeito antiproliferativo significativo em um painel de linhas celulares derivadas de tumores sólidos e hematológicos, como células L-82, SUP-M2, SK-ES e MCF-7 com EC50 de 24 nM, 28 nM, 141 nM e 203 nM, respectivamente. \ n GSK1838705A mostra uma acumulação de células MCF-7 e NCl-H929 predominantemente na fase G1 (2N) do ciclo celular. GSK1838705A também inibe ALK com Ki de 0,35 nM e suprime a proliferação de células de fusão nucleofosmina (NPM) -ALK com EC50 de 24-88 nM. GSK1838705A inibe potentemente a fosforilação de NPM-ALK em células Karpas-299 e SR-786, enquanto tem efeito modesto na fosforilação de STAT3. Em camundongos com tumor NIH-3T3 / LISN, o tratamento oral de GSK1838705A (60 mg / kg) causa inibição do crescimento do tumor em 77%, sem perda de peso significativa. Em camundongos com tumor COLO 205, a inibição do crescimento do tumor por GSK1838705A (30 mg / kg) é de 80%. Além disso, a eficácia antitumoral de GSK1838705A também é observada em camundongos com xenoenxerto HT29 ou xenoenxerto BxPC3. \ n Em camundongos, GSK1838705A (60 mg / kg) leva a um aumento transitório de 2 vezes nos níveis de glicose no sangue ao inibir a sinalização IR. GSK1838705A (60 mg / kg) inibe o crescimento de xenoenxertos Karpas-299 estabelecidos com 93% de inibição do crescimento do tumor, sem efeito no peso dos ratos. Ensaios de quinase Proteínas marcadas com glutationa S-transferase expressas em baculovírus que codificam o domínio intracelular de IGF-1R (aminoácidos 957-1367) e IR (aminoácidos 979-1382) são usadas para determinações de IC50s por um ensaio de fluorescência homogêneo resolvido no tempo . Um ensaio de ligação de filtro é usado para determinações de appKi usando IGF-1R ativado e quinases IR. O perfil de seletividade de quinase expandido de GSK1838705A é realizado pela triagem do composto no painel KinaseProfiler. Método As células são semeadas em placas de 96 poços, incubadas durante a noite a 37 ° C e tratadas com DMSO ou GSK1838705A por 72 horas. Para os ensaios de proliferação NIH-3T3 / LISN, as células são semeadas em placas de cultura de tecidos de 96 poços revestidas com colágeno e deixadas aderir por 24 horas. \ n O meio é substituído por meio sem soro e as células são tratadas com GSK1838705A por 2 horas. As células são incubadas por 72 horas após a adição de IGF-I (30 ng / mL). A proliferação celular é quantificada usando o ensaio de viabilidade celular luminescente CellTiter-Glo. IC50s são determinados a partir de curvas de citotoxicidade usando um pacote de software de ajuste de curva de quatro parâmetros

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor ALK