AZD3463

Peso molecular: 448,95 AZD3463 é um novo inibidor de ALK biodisponível oralmente com Ki de 0,75 nM, que também inibe IGF1R com potência equivalente. \ n Atividade biológica AZD3463 é potente em modelos pré-clínicos baseados em ALK e em uma variedade de modelos resistentes ao crizotinibe. AZD3463 inibe ALK em células, conforme demonstrado por sua capacidade de diminuir a autofosforilação de ALK em linhas de células tumorais contendo fusões de ALK, incluindo DEL (ALCL NPM-ALK), H3122 (NSCLC EML4-ALK) e H2228 (NSCLC EML4-ALK). A inibição de ALK está associada a perturbações na sinalização a jusante, incluindo as vias ERK, AKT e STAT3 que levam à inibição preferencial da proliferação na fusão de ALK contendo linhas celulares in vitro. \ n AZD3463 retém boa atividade contra uma série de mutações resistentes ao crizotinibe clinicamente relevantes, incluindo o mutante porteiro L1196M, onde a potência equivalente ao ALK de tipo selvagem é observada in vitro e in vivo em EML4-ALK contendo linhas de células BAF3. Para avaliar ainda mais a capacidade potencial do AZD3463 para superar os mecanismos de resistência adicionais, a atividade antiproliferativa é avaliada em várias linhas de células resistentes ao crizotinibe derivadas independentemente in vitro de células H3122, bem como um modelo de recaída de crizotinibe derivado do paciente. \ n Essas linhas de células resistentes contêm vários mecanismos de resistência, incluindo o gatekeeper L1196M e mutações T115Ins, amplificação ALK e / ou drivers secundários, incluindo EGFR e IGF1R. AZD3463 retém a potência antiproliferativa em até 4 vezes das células H3122 parentais para 10 de 12 desses modelos de resistência adquiridos in vitro. AZD3463 também demonstra a capacidade de inibir de forma dependente da dose pALK em tumores de xenoenxerto in vivo, resultando em estase (H3122) ou regressão (DEL, H2228).

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor ALK