Linifanib (ABT-869) 796967-16-3

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 375,41 Linifanibe (ABT-869) é um novo e potente inibidor VEGFR / PDGFR competitivo de ATP para KDR, CSF-1R, Flt-1/3 e PDGFRβ com IC50 de 4 nM, 3 nM, 3 nM / 4 nM e 66 nM respectivamente, principalmente eficaz em células cancerosas dependentes de quinase mutantes (ou seja, FLT3). Fase 3. \ n Atividade biológica Linifanib mostra inibição para Kit, PDGFRβ e Flt4 com IC50 de 14 nM, 66 nM e 190 nM no ensaio de quinases. Linifanib também inibe KDR induzida por ligante, PDGFRβ, Kit e fosforilação CSF-1R com IC50 de 2 nM, 2 nM, 31 nM e 10 nM a nível celular e esta potência celular pode ser afetada pela proteína sérica. Linifanib suprime a proliferação de HUAEC estimulada por VEGF com IC50 de 0,2 nM. Enquanto o Linifanibe tem atividade fraca contra células tumorais que não são induzidas por VEGF ou PDGF, exceto para células leucêmicas MV4-11 (com forma constitutivamente ativa de Flt3) com IC50 de 4 nM. Linifanibe pode causar uma diminuição nas fases S e G2-M com um aumento correspondente na população apoptótica sub-G0-G1 em células MV4-11. Linifanib liga-se ao sítio de ligação de ATP de CSF-1R com Ki de 3 nM. Linifanib (10 nM) exibe uma fosforilação reduzida de Akt em Ser473 e fosforilação diminuída de GSK3βat Ser9 em linhas de células Ba / F3 FLT3 ITD. Linifanib (0,3 mg / kg) resulta na inibição completa da fosforilação de KDR no tecido pulmonar. Linifanib também inibe a resposta ao edema com ED50 de 0,5 mg / kg. Linifanibe (7,5 e 15 mg / kg, bid) inibe significativamente a angiogênese induzida por bFGF e VEGF na córnea. Linifanib inibe o crescimento do tumor em modelos de xenoenxerto de flanco, incluindo HT1080, H526, MX-1 e DLD-1 com ED75 de 4,5-12 mg / kg. Linifanibe também mostra eficácia em xenoenxertos A431 e MV4-11 em níveis de dose baixos. Linifanib (12,5 mg / kg bid) revela uma diminuição da densidade da microvasculatura no xenoenxerto MDA-231. Linifanibe mostra uma Cmax e AUC24 horas com 0,4 μg / mL e 2,7 μg • hora / mL no modelo de fibrossarcoma HT1080. Ensaios de quinase As potências (valores de IC50) são determinadas por ensaios de domínios de quinase ativos clonados e expressos em baculovírus usando o sistema de expressão FastBacbaculovírus ou obtidos comercialmente. Para ensaios de tirosina quinase, um substrato de peptídeo biotinilado contendo uma única tirosina é usado com 1 mM de ATP, um anticorpo anti-fosfotirosina marcado com Eu-criptato (PT66) e Estrepavidina-APC em um ensaio de fluorescência homogêneo resolvido no tempo. Serina / treonina quinases são testadas usando 5 μM ATP, [33P] ATP e um substrato peptídico biotinilado com captura de peptídeo e incorporação de 33P determinado usando um SA-Flashplate. Linifanib é testado em concentrações múltiplas preparadas por diluição em série de uma solução estoque DMSO de Linifanib. A concentração que resulta em 50% de inibição da atividade é calculada usando a análise de regressão não linear dos dados de resposta à concentração. Método As células são semeadas em placas de 96 poços a 2,5 x 103 por poço e incubadas com meio sem soro por 24 horas. Linifanib e VEGF (final, 10 ng / mL) são adicionados e incubados por 72 horas em meio sem soro. Para linhas de células de carcinoma, 3 x 103 células / poço são semeadas durante a noite em meio de crescimento completo. Linifanib é adicionado às células em meio de crescimento completo e incubado durante 72 horas. Para células de leucemia, geralmente 5 × 104 por poço são semeados em meio de crescimento completo, Linifanib é adicionado e incubado por 72 horas. Os efeitos na proliferação são determinados pela adição de Alamar Blue (solução final, 10%), incubação por 4 horas a 37 ° C em uma incubadora de CO2 e análise em um leitor de placa de fluorescência (544 nm, excitação: 590 nm, emissão

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor VEGFR