Difosfato de motesanibe (AMG-706) 857876-30-3

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 569,44 O difosfato de motesanibe (AMG-706) é um potente inibidor competitivo de ATP de VEGFR1 / 2/3 com IC50 de 2 nM / 3 nM / 6 nM, respectivamente; atividade semelhante contra Kit, ~ 10 vezes mais seletiva para VEGFR do que PDGFR e Ret. Fase 3. \ n Atividade biológica O difosfato de motesanibe tem ampla atividade contra a família VEGFR humana e exibe seletividade> 1000 contra EGFR, Src e p38 quinase. O difosfato de motesanibe inibe significativamente a proliferação celular induzida por VEGF de HUVECs com um IC50 de 10 nM, enquanto exibe pouco efeito na proliferação induzida por bFGF com um IC50 de> 3.000 nM. O difosfato de motesanibe também inibe potentemente a proliferação induzida por PDGF e a fosforilação c-kit induzida por SCF com IC50 de 207 nM e 37 nM, respectivamente, mas não é eficaz contra a fosforilação de EGFR induzida por EGF e a viabilidade celular de células A431. Embora exibindo pouca atividade antiproliferativa no crescimento celular de HUVECs sozinho, o tratamento com difosfato de motesanibe sensibiliza significativamente as células à radiação fracionada. A administração de difosfato de motesanibe a 100 mg / kg inibe significativamente a permeabilidade vascular induzida por VEGF de uma maneira dependente do tempo. A administração oral de difosfato de motesanibe duas vezes ao dia ou uma vez ao dia inibe potentemente, de uma maneira dependente da dose, a angiogênese induzida por VEGF usando o modelo da córnea de rato com ED50 de 2,1 mg / kg e 4,9 mg / kg, respectivamente. O difosfato de motesanibe induz uma regressão tumoral dependente da dose de xenoenxertos A431 estabelecidos, visando seletivamente a neovascularização em células tumorais. A administração de difosfato de motesanibe em combinação com radiação exibe atividade antitumoral significativa em modelos de xenoenxerto de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC). O tratamento com difosfato de motesanibe também induz reduções dependentes da dose significativas no crescimento tumoral e densidade de vasos sanguíneos de xenoenxertos MCF-7, MDA-MB-231 ou Cal-51, que podem ser marcadamente aumentados quando combinados com docetaxel ou tamoxifeno. \ n Ensaios de quinase in vitro As concentrações ideais de enzima, ATP e substrato (peptídeo de gastrina) são estabelecidas para cada enzima usando ensaios homogêneos de fluorescência resolvida no tempo (HTRF). O difosfato de motesanibe é testado em uma curva de dose-resposta de 10 pontos para cada enzima usando uma concentração de ATP de dois terços Km para cada. A maioria dos ensaios consiste em enzima misturada com tampão de reação de quinase [20 mM Tris-HCl (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 100 mM NaCl, 1,5 mM EGTA]. Uma concentração final de DTT 1 mM, NaVO4 0,2 mM e BSA 20 μg / mL é adicionada antes de cada ensaio. Para todos os ensaios, 5,75 mg / mL de estreptavidina-aloficocianina e 0,1125 nM de Eu-PT66 são adicionados imediatamente antes da reação de HTRF. As placas são incubadas por 30 minutos em temperatura ambiente e lidas em um instrumento Discovery. Os valores IC50 são calculados usando o algoritmo Levenberg-Marquardt em uma equação logística de quatro parâmetros. Método As células são pré-incubadas por 2 horas com diferentes concentrações de difosfato de motesanibe e expostas com 50 ng / mL de VEGF ou 20 ng / mL de bFGF por mais 72 horas. As células são lavadas duas vezes com DPBS e as placas são congeladas a -70 ° C durante 24 horas. A proliferação é avaliada pela adição de corante CyQuant, e as placas são lidas em uma estação de trabalho Victor 1420. Os dados IC50 são calculados usando o algoritmo Levenberg-Marquardt em uma equação logística de quatro parâmetros

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor VEGFR