.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 379,39 NVP-HSP990 (HSP990) é um novo, potente e seletivo inibidor de HSP90 para HSP90α / β com IC50 de 0,6 nM / 0,8 nM. \ n Atividade biológica NVP- HSP990 é baseado em um andaime 2-amino-4-metil-7,8-di-hidropirido [4,3-d] pirimidin-5 (6H) -ona, que é estruturalmente distinto de outros inibidores de HSP90 conhecidos. NVP-HSP990 se liga ao domínio de ligação de ATP N-terminal de HSP90. NVP-HSP990 exibe valores de IC50 nanomolar de dígito único em três das isoformas de HSP90 (HSP90α, HSP90β e GRP94) e valor de IC50 de 320 nM no quarto (TRAP-1), com seletividade contra enzimas não relacionadas, receptores e quinases. NVP-HSP990 dissocia o complexo HSP90-p23, proteína cliente c-Met esgotada e Hsp70 induzida em células tumorais gástricas GTL-16 amplificadas com c-Met. NVP-HSP990 inibe potentemente o crescimento de linhas de células humanas e amostras primárias de pacientes de uma variedade de tipos de tumor. NVP-HSP990 exibe efeitos dependentes da dose e do tempo nas proteínas clientes HSP90. NVP-HSP990 inibe a proliferação de células iniciadoras de tumor de glioma (GIC) em todas as linhas de GIC, com valores de IC50 variando aproximadamente entre 10 e 500 nM. Olig2 é um marcador funcional associado à proliferação celular e resposta a NVP-HSP990, já que NVP-HSP990 atenuou a proliferação celular em linhagens Olig2-high GIC. Além disso, NVP-HSP990 interrompeu o mecanismo de controle do ciclo celular, diminuindo CDK2 e CDK4 e elevando as moléculas relacionadas à apoptose. NVP-HSP990 exibe propriedades farmacêuticas e farmacológicas semelhantes a drogas com alta biodisponibilidade oral. No modelo de xenoenxerto GTL-16, uma única administração oral de 15 mg / kg de NVP-HSP990 induziu regulação negativa sustentada de c-Met e regulação positiva de Hsp70. Em estudos de dosagem repetida, o tratamento com NVP-HSP990 resultou na inibição do crescimento tumoral de GTL-16 e outros modelos de xenoenxerto de tumor humano conduzido por proteínas cliente HSP90 oncogênicas bem definidas. Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]
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HSP90 binding, ATPase, and selectivity profiling assays
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The potency of HSP90 inhibitors for HSP90α, HSP90β, and Grp94 is determined by AlphaScreen competition binding assays, and activity against TRAP-1 is assessed by an ATPase assay.
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Ensaio de células: [2]
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Cell lines
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GICs
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Concentrations
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~1 μM
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Incubation Time
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7 days
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Method
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Dissociated GICs are plated at 10 cells/μL in 6-well plates and incubated with various concentrations of NVP-HSP990 for 7 days. Formed tumorspheres are dissociated into single cells and counted with hemocytometer using 0.2% Trypan blue exclusion.
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Estudo Animal: [1]
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Animal Models
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GTL-16, NCI-H1975, BT474, and MV4;11 tumor xenografted nude and SCID mice models
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Formulation
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100% polyethylene glycol (PEG400)
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Dosages
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15 mg/kg
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Administration
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Oral
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Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
|
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Body Surface Area (m2)
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0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
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0.05
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0.025
|
0.02
|
0.007
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Km factor
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20
|
20
|
12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Informação Química
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Molecular Weight (MW)
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379.39
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Formula
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C20H18FN5O2
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CAS No.
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934343-74-5
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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N/A
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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75 mg/mL
(197.68 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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(7R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxy-2-pyridinyl)phenyl]-7,8-dihydro-4-methyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one
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Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular
Grupo de Produto : Sinalização Citoesquelética > Inibidor HSP
