RO4929097 847925-91-1

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 469,4 RO4929097 é um inibidor da secretase γ com IC50 de 4 nM, inibindo o processamento celular de Aβ40 e Notch com EC50 de 14 nM e 5 nM, respectivamente. Fase 2. \ n Atividade biológica RO4929097 diminui a quantidade de peptídeos Aβ secretados no meio de cultura em células HEK293 com EC50 de 14 nM. RO4929097 inibe fortemente o processamento Notch com EC50 de 5 nM no ensaio repórter baseado em células Notch. A potência de RO4929097 em ensaios sem células e celulares está na faixa nanomolar baixa com seletividade> 100 vezes observada em relação a 75 outras proteínas de vários tipos, incluindo receptores, canais iônicos e enzimas (painel CEREP). Após 5 dias de tratamento, RO4929097 reduz a produção de ICN nas células NSCLC A549 humanas, induzindo um fenótipo de células tumorais achatadas e menos transformadas em cultura de tecidos. RO4929097 bloqueia o processamento de Notch em células de carcinoma de pulmão de células não pequenas humanas e diminui a expressão do gene alvo transcricional de Notch Hes1. O tratamento com RO4929097 revela uma diminuição de duas a três vezes na expressão de genes alvo Notch diretos, Hes1, Hey1 e Heyl em SUM149 e uma diminuição de 3,5 a oito vezes na expressão em células SUM190. RO4929097 inibe modestamente o crescimento de células SUM149 de uma maneira dependente da dose. A uma concentração de 1 μM de RO4929097, a inibição do crescimento é de 20% para células SUM149 e 10% para células SUM190, em relação aos controles tratados com veículo. RO4929097 diminui a produção de citocinas inflamatórias pelas células T. Além disso, com o tratamento com RO4929097, há uma mudança a favor das citocinas TH2 em relação às citocinas TH1. Além disso, a produção de IL-6 induzida pela ativação de células T seria aumentada com RO4929097. Após o tratamento com RO4929097, as linhas celulares de melanoma selecionadas revelam a regulação negativa de NOTCH a jusante do efetor HES1. É detectada uma diminuição na quantidade de melanoesferas formadas após o tratamento com RO4929097 em linhas de células de melanoma primário. A injeção oral de 3 a 60 mg / kg de RO4929097 uma vez ao dia ou duas vezes ao dia em camundongos nus portadores de xenoenxertos de NSCLC A549 para 7, 14 ou 21 dias de um cronograma de 21 dias resulta em inibição significativa do crescimento tumoral em comparação com animais tratados com veículo. Os valores de inibição do crescimento do tumor variam de 66% a 91%. Quando os camundongos são tratados com 60 mg / kg de RO4929097 duas vezes ao dia com o esquema 7 + / 14-, o tratamento inicialmente desperta a regressão dos tumores A549 estabelecidos. No final do ciclo de 21 dias (dia 47), a prevenção do crescimento do tumor ainda é de 91% em comparação com camundongos de controle de veículo. A inibição do crescimento do tumor permanece prolongada e sustentada até 34 dias após o tratamento (dia 67). No dia 67, esses camundongos são tratados novamente com a mesma dose de RO4929097 para um segundo ciclo (7 dias) até o dia 74. Importante, os efeitos antitumorais são mantidos após a dosagem ser concluída. RO4929097 leva à redução da expressão de genes associados à angiogênese no modelo de xenoenxerto A549. Em contraste, o xenoenxerto H460a resistente a RO4929097 exibe pouca mudança na expressão desses genes, ressaltando o mecanismo de ação anti-angiogênese in vivo de RO4929097. Para tumores com superexpressão de IL6 e IL8, RO4929097 não afeta mais a angiogênese ou a infiltração de fibroblastos associados ao tumor.

Grupo de Produto : Proteases > Inibidor de gama-secretase