TAK-285 871026-44-7

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 547,96 TAK-285 é um novo inibidor duplo de HER2 e EGFR (HER1) com IC50 de 17 nM e 23 nM, seletividade> 10 vezes para HER1 / 2 do que HER4 , menos potente para MEK1 / 5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK etc. Fase 1. \ n Atividade biológica \ n Entre as 34 quinases testadas, TAK-285 apenas inibe significativamente HER4 com IC50 de 260 nM, inibe ligeiramente MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK e Lyn B com IC50 de 1,1 μM, 5,7 μM, 4,2 μM, 1,7 μM, 2,4 μM, 4,7 μM e 5,2 μM, respectivamente, e não exibe atividade contra outras quinases com IC50 de> 10 μM. TAK-285 mostra atividade inibidora de crescimento significativa contra células BT-474 (linha celular de câncer de mama humano superexpressando HER2) com GI50 de 17 nM. Comparado com SYR127063, um inibidor potente de HER2, o TAK-285 exibe potência in vitro semelhante contra HER2 e EGFR. Em comparação com os domínios citoplasmáticos completos das proteínas de tipo selvagem, as mutações e os limites encurtados usados ​​para a determinação da estrutura de HER2-KD e EGFR-KD não alteram significativamente a atividade inibitória (IC50) de TAK-285. TAK-285 se liga à conformação inativa do EGFR e mostra um modo de ligação semelhante ao lapatinibe no sítio ativo. Entre as 34 quinases testadas, TAK-285 inibe apenas significativamente HER4 com IC50 de 260 nM, inibe ligeiramente MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK e Lyn B com IC50 de 1,1 μM, 5,7 μM, 4,2 μM , 1,7 μM, 2,4 μM, 4,7 μM e 5,2 μM, respectivamente, e não exibe atividade contra outras cinases com IC50 de> 10 μM. TAK-285 mostra atividade inibidora de crescimento significativa contra células BT-474 (linha celular de câncer de mama humano superexpressando HER2) com GI50 de 17 nM. Comparado com SYR127063, um inibidor potente de HER2, o TAK-285 exibe potência in vitro semelhante contra HER2 e EGFR. Em comparação com os domínios citoplasmáticos completos das proteínas de tipo selvagem, as mutações e os limites encurtados usados ​​para a determinação da estrutura de HER2-KD e EGFR-KD não alteram significativamente a atividade inibitória (IC50) de TAK-285. TAK-285 se liga à conformação inativa do EGFR e mostra um modo de ligação semelhante ao lapatinibe no sítio ativo. \ n A biodisponibilidade oral de TAK-285 é de 97,7% em ratos e 72,2% em camundongos na dose de 50 mg / kg. A administração oral de TAK-285 a 100 mg / kg duas vezes ao dia por 14 dias exibe eficácia antitumoral significativa no modelo de camundongo xenoenxerto de tumor BT-474 superexpressando HER2 com relação tumor / controle (T / C) de 29%, sem afetar o peso corporal . Semelhante ao modelo BT-474, TAK-285 exibe inibição do crescimento tumoral dependente da dose de xenoenxertos 4-1ST (tumor de câncer gástrico humano superexpressando HER2) em camundongos, com T / C de 44% e 11% em doses de 50 mg / kg e 100 mg / kg, duas vezes ao dia, respectivamente, sem perda significativa de peso corporal em camundongos. Além disso, o tratamento com TAK-285 induz a inibição do crescimento dependente da dose de tumores 4-1ST em ratos com T / C de 38% e 14% em doses de 6,25 mg / kg e 12,5 mg / kg, e, particularmente notável, regressão do tumor com T / C de -12% e -16% em doses de 25 mg / kg e 50 mg / kg, respectivamente. Após a administração oral de TAK-285, uma quantidade significativa de TAK-285 está presente no cérebro de ratos na forma farmacologicamente ativa não ligada (aproximadamente 20% de seu nível plasmático livre), indicando que TAK-285 tem potencial na terapia de malignidades / metástases do SNC. \ n Ensaio de quinase HER2 e EGFR O domínio citoplasmático (aminoácidos 676-1255) de HER2 humano e o domínio citoplasmático (aminoácidos 669-1210) de EGFR humano são expressos como proteína marcada com um peptídeo N-terminal (DYKDDDD) usando um baculovírus sistema de expressão. A quinase HER2 expressa e a quinase EGFR são purificadas por gel de afinidade anti-FLAG M2. Os ensaios de EGFR e HER2 quinase são realizados usando [γ-32P] ATP radiomarcado em placas de 96 poços. As reações de quinase são realizadas em 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM MnCl2, 0,01% Tween 20 e 2 mM DTT contendo 0,9 uCi de [γ-32P] ATP por reação, 50 μM ATP, 5 ug / mL poli (Glu) -Tyr (4: 1) e cada domínio citoplasmático purificado (0,25 μg / mL EGFR ou HER2) em um volume total de 50 μL. Para medir o valor de IC50 para a inibição da enzima, concentrações crescentes de TAK-285 são incubadas com a enzima por 5 minutos antes da reação em temperatura ambiente. As reações da quinase são iniciadas pela adição de ATP. Após 10 minutos à temperatura ambiente, as reações são interrompidas pela adição de ácido tricloroacético a 10% (concentração final). As proteínas fosforiladas com γ-32P são filtradas em uma placa de colheita com um coletor de células e lavadas para remover [γ-32P] ATP com ácido fosfórico a 3%. As placas são secas seguido pela adição de 25 μL de MicroScint0. A radioatividade é contada por um contador de cintilação TopCount. Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão não linear das inibições percentuais.

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor EGFR