.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 494,18 WZ4002 é um novo inibidor de EGFR seletivo para mutantes para EGFR (L858R) / (T790M) com IC50 de 2 nM / 8 nM; não inibe a fosforilação de ERBB2 (T798I). \ n A atividade biológica WZ4002 inibe outros genótipos EGFR E746_A750 e E746_A750 / T790M com IC50 de 2 e 6 nM. Além disso, o WZ4002 suprime o tipo amplo ERBB2 com um IC50 de 32 nM. WZ4002 inibe a fosforilação de EGFR, AKT e ERK1 / 2 em linhas de células NSCLC e WZ4002 impede a fosforilação de EGFR em células NIH-3T3 que expressam diferentes alelos mutantes EGFR T790M. Para WZ4002, as quinases que exibiram inibição superior a 95% em relação ao controle de DMSO a 10 μM são selecionadas para medição de suas constantes de dissociação. WZ4002, que possui um grupo orto-metoxi no substituinte C2-anilina, é mais seletivo para EGFR em comparação com WZ3146. WZ4002 é 100 vezes menos eficaz na inibição da fosforilação de WT EGFR em comparação com os inibidores de quinazolina. Da mesma forma, WZ4002 evita a atividade da quinase EGFR da proteína L858R / T790M recombinante mais potentemente do que do EGFR WT, enquanto o oposto é observado com HKI-272 e gefitinib. Além disso, o EGFR fosforilado de células H1975 resistentes a Src TKI, bem como células HCC827, é completamente suprimido pelo EGFR TKI de terceira geração, WZ4002. Em um estudo de eficácia de 2 semanas, o tratamento com WZ4002 resulta em regressões tumorais significativas em comparação com o veículo sozinho em ambos os modelos murinos contendo T790M. O tratamento com WZ4002 em dose baixa e WZ4002 em dose alta leva a diminuições médias na captação do traçador de 26% e 36%, respectivamente. Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]
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EGFR kinase assays
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In vitro inhibitory enzyme kinetic assays using recombinant EGFR L858R/T790M and WT protein and are performed using the ATP/NADH coupled assay system in a 96-well format. WZ4002 is added to determine its inhibitory effects.
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Ensaio de células: [1]
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Cell lines
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NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells
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Concentrations
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0-1 μM
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Incubation Time
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72 hours
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Method
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The NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells are used and verified to contain EGFR delE746_A750/T790M by direct sequencing. Cell proliferation and growth assays are performed using the MTS assay. Site directed mutagenesis is performed using the Quick Change Site-Directed Mutagenesis kit.
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Estudo Animal: [1]
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Animal Models
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EGFR-TL (T790M/L858R) mice
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Formulation
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NMP (10% 1-methyl-2-pyrrolidinone: 90% PEG-300
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Dosages
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25mg/kg
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Administration
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Gavage
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Solubility
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Informação Química
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Molecular Weight (MW)
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494.18
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Formula
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C25H27ClN6O3
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CAS No.
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1213269-23-8
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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13 mg/mL
(26.3 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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N-(3-(5-chloro-2-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide
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Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular
Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor EGFR
