Poziotinib (HM781-36B) 1092364-38-9

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 491,34 Poziotinibe (HM781-36B) é um inibidor irreversível de pan-HER com IC50 de 3,2 nM, 5,3 nM e 23,5 nM para HER1, HER2 e HER4, respectivamente. Fase 2. \ n Atividade biológica O poziotinibe inibe especificamente o crescimento celular em células de câncer gástrico amplificadas por HER2 e inibe a fosforilação de EGFR e componentes-chave de cascatas de sinalização a jusante, como STAT3, AKT e ERK. Poziotinibe também induz apoptose e parada do ciclo celular G1 pela ativação da via mitocondrial em células de câncer gástrico amplificadas por HER2. Além disso, o Poziotinibe também exerce efeitos sinérgicos com agentes quimioterápicos em células de câncer gástrico HER2 amplificadas e HER2 não amplificadas. Em camundongos nus com xenoenxertos de câncer gástrico humano N87, o Poziotinibe (0,5 mg / kg po) sozinho inibe significativamente o crescimento de tumores e a co-administração de Poziotinibe e 5-FU causa uma inibição tumoral mais eficaz. Além disso, HM781-36B mostra excelente atividade antitumoral em uma variedade de modelos de xenoenxerto tumoral dependente de EGFR e HER-2, incluindo células HCC827 NSCLC sensíveis a erlotinibe, células NSCLC NCI-H1975 resistentes a erlotinibe, células HER-2 superexpressando Calu-3 Células NSCLC, células de câncer gástrico NCI-N87, células de câncer de ovário SK-Ov3 e células de câncer de carcinoma epidermóide A431 com superexpressão de EGFR. \ n Ensaio de atividade enzimática Para determinar os valores de IC50 de HM781-36B para a inibição da quinase, as enzimas de EGFR, HER2 e HER4 são expressas como proteínas recombinantes em células de inseto Sf9. A triagem de seletividade enzimática é então realizada usando um kit de ensaio de tirosina quinase. Resumidamente, as reações são realizadas em placas de poliestireno de fundo redondo de 96 poços contendo tampão quinase composto por HEPES 100 mM (pH 7,4), MgCl2 25 mM, MnCl2 10 mM e Na3VO4 250 μM. As reações são iniciadas pela adição de 100 ng / enzima de ensaio, 100 μM de ATP e 10 ng / mL de poli (Glu, Tyr). Após 1 h de incubação à temperatura ambiente, as reações são terminadas pela adição de solução de EDTA 6 mM e, em seguida, anticorpo anti-fosfotirosina, PTK Green Tracer e misturas de tampão de diluição FP. Os valores de polarização de fluorescência são então medidos após 30 min em temperatura ambiente usando um leitor de microplacas Victor3. Finalmente, os valores de IC50 foram calculados usando a seguinte equação: Y = bottom + (top – bottom) / (1 + 10 (X-logIC50)). Método O crescimento de células viáveis ​​é determinado por um ensaio de redução de MTT. Resumidamente, todas as linhas de células são semeadas a uma densidade de 3 x 103 por poço em placas de cultura de 96 poços e, em seguida, incubadas a 37 ° C por 24 h. As células são então tratadas com 0,001, 0,01, 0,1 ou 10 μM de HM781-36B. Três dias depois, 50 μg de MTT são adicionados a cada poço e as amostras são incubadas por 4 h para reduzir o corante. Em seguida, as amostras são tratadas com DMSO, após o que a absorbância do corante convertido nas células vivas é medida em um comprimento de onda de 540 nm. Seis poços replicados são usados ​​para cada análise, e pelo menos três experimentos independentes são conduzidos. Os pontos de dados mostrados representam a média, enquanto as barras representam o SE. \ n \ n

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor EGFR