.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: 476,86 MLN8054 é um inibidor potente e seletivo de Aurora A com IC50 de 4 nM. É mais de 40 vezes seletivo para Aurora A do que Aurora B. Fase 1. \ n Atividade biológica MLN8054 é um inibidor reversível competitivo de ATP da quinase Aurora A recombinante com um IC50 de 4 nM, que mostra> 40 vezes mais atividade inibitória seletiva para Aurora A em comparação com Aurora B. In vitro, MLN8054 exibe a atividade de inibição de crescimento em várias linhas celulares de diversas origens de tecido com valores de IC50 variando de 0,11 μM a 1,43 μM. Além disso, MLN8054 inibe seletivamente Aurora A sobre Aurora B em células de cultura e inibe a proliferação celular, promovendo o acúmulo de G2 / M e defeitos do fuso em várias linhagens de células tumorais humanas cultivadas. Um estudo recente mostra que o MLN8054 sensibiliza o câncer de próstata resistente a andrógenos à radiação, inibindo a quinase Aurora A, que está associada a quebras sustentadas da fita dupla de DNA. Nos camundongos portadores de tumor HCT-116, MLN8054, administrado por via oral a 3 mg / kg, 10 mg / kg e 30 mg / kg uma vez ao dia, leva à inibição do crescimento tumoral dependente da dose (TGI: 76% e 84% para 10 mg / kg e 30 mg / kg). MLN8054 também mostra atividade antitumoral semelhante no xenoenxerto de tumor PC-3 em camundongos nus. Nos animais com xenoenxerto HCT-116, MLN8054 induz coloração de DNA e tubulina de tecido tumoral na área nuclear e do corpo celular, consistente com um fenótipo senescente, aumentando a atividade de beta-galactosidase associada à senescência. Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]
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Enzyme Assays
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Recombinant murine Aurora A and Aurora B protein are expressed in Sf9 cells and purified with GST affinity chromatography. The peptide substrate for Aurora A is conjugated with biotin (Biotin-GLRRASLG). Aurora A kinase (5 nM) is assayed in 50 mM Hepes (pH 7.5)/10 mM MgCl2/5 mM DTT/0.05% Tween 20/2 μM peptide substrate/3.3 μCi/ml [γ-33P]ATP at 2 μM by using Image FlashPlates. Aurora B kinase (2 nM) is assayed with 10 μM biotinylated peptide Biotin-TKQTARKSTGGKAPR in 50 mM Tricine (pH 8.0)/2.5 mM MgCl2/5 mM DTT/10% glycerol/2% BSA/40 μCi/ml [γ-33P]ATP at 250 μM. The conditions for all other in vitro kinase assays are available upon request. MLN8054 is run in a 226 kinase screen at a 1 μM compound concentration with an ATP concentration of 10 μM for all assays.
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Ensaio de células: [1]
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Cell lines
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HCT-116, SW480, DLD-1, MCF-7, MDA-MB-231, Calu-6, H460, SKOV-3 and PC-3 cells
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Concentrations
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0.04-10 mM
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Incubation Time
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96 hours
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Method
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Human tumor cell lines are grown in 96-well cell culture dishes according to the distributor's recommendations. MLN8054, diluted in DMSO, is added to the cells in 2-fold serial dilutions to achieve final concentrations ranging from 10 mM to 0.04 mM. MLN8054 at each dilution is added in triplicate with each replicate on a separate plate. Cells treated with DMSO (n = 6 wells per plate; 0.2% final concentration) serves as the untreated control. The cells are treated with MLN8054 for 96 hours at 37 °C in a humidified cell culture chamber. Cell viability in each cell line is measured by using the Cell Proliferation ELISA, BrdU colorimetric kit according to the manufacturer's recommendation
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Estudo Animal: [1]
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Animal Models
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HCT-116 and PC-3 cells are injected s.c. into the right flank of nude mice.
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Formulation
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MLN8054 is dissolved in 10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin with 5% sodium bicarbonate.
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Dosages
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≤30 mg/kg
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Administration
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Administered via p.o.
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Solubility
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15% Captisol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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\ n Informação Química
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Molecular Weight (MW)
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476.86
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Formula
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C25H15ClF2N4O2
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CAS No.
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869363-13-3
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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95 mg/mL
(199.21 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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15% Captisol
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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Benzoic acid, 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-
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Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular
Grupo de Produto : Epigenética > Aurora Inibidor de Cinase
