Mubritinibe (TAK 165) 366017-09-6

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 468,47 Mubritinibe (TAK-165) é um inibidor potente de HER2 / ErbB2 com IC50 de 6 nM; nenhuma atividade para EGFR, FGFR, PDGFR, JAK1, Src e Blk. Fase 1. \ n Atividade biológica O mubritinibe exibe seletividade> 4000 vezes sobre outras tirosina quinases, como EGFR, FGFR, PDGFR, Jak1, Src e Blk. Mubritinibe, mesmo em baixa concentração de 0,1 μM, bloqueia significativamente a fosforilação de HER2, levando à regulação negativa da via de PI3K-Akt e MAPK na linha celular BT474 com alto nível de HER2. Mubritinib não só exibe efeito antiproliferativo altamente potente na linha celular de câncer BT474 que superexpressa ErbB2 com um IC50 de 5 nM, mas também exibe efeitos antiproliferativos marcados em linhas celulares com HER2 expresso fracamente com IC50 de 53 nM, 90 nM e 91 nM para LNCaP, LN-REC4 e T24, respectivamente. Mubritinibe não exibe atividades inibitórias contra células PC-3 com HER2 expresso muito fracamente com IC50 de 4,62 μM, bem como linha de células HT1376 e ACHN com superexpressão de EGFR com IC50 de> 25 μM. Mubritinibe inibe significativamente o xenoenxerto LN-REC4 com relação de volume de tumor de tratamento / controle de 26,5%. Embora ineficaz para inibir o crescimento de células UMUC-3 e ACHN in vitro (IC50s de 1.812 e> 25 μM, respectivamente), a administração oral de Mubritinibe (10 ou 20 mg / kg por dia) inibe significativamente o crescimento de UMUC-3 e Xenoenxertos de ACHN com relação de volume de tumor de tratamento / controle de 22,9% e 26%, respectivamente, em comparação com Herceptin (20 mg / kg), que é ineficaz para o crescimento de tumor UMUC-3. \ n Inibição da atividade da tirosina quinase HER2 / erbB2 As células BT-474 são semeadas em placas de 24 poços e cultivadas durante a noite. O mubritinibe é então adicionado em várias concentrações. Após incubação por 2 horas, as células são colhidas diretamente em dodecilsulfato de sódio (SDS) -tampão de amostra (200 μL). Alíquotas contendo quantidades iguais de extrato celular total são executadas em eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida (PAGE) gradiente de 7,5% a 15%. Após a eletroforese, as proteínas são transferidas para uma membrana de fluoreto de polivinilideno (PVDF), para análise de western blot usando um anticorpo primário relevante. A detecção de proteínas é realizada por um método de detecção quimioluminescente aprimorado (ECL). A extensão da fosforilação da tirosina de HER2 / erbB2 é medida pelo analisador de imagem luminosa LAS-1000 plus. A concentração de Mubritinibe que inibe a fosforilação de HER2 / erbB2 em 50% (IC50) é calculada a partir de uma curva de dose-resposta gerada por regressão linear de mínimos quadrados da resposta usando o software SAS. Método As células são semeadas em placas de 6 poços e cultivadas durante a noite. Mubritinibe é então adicionado em várias concentrações e as células são tratadas continuamente por 72 horas. Após o período de incubação, as células são contadas para a medição da atividade antiproliferativa.

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor HER2