Alaninato de brivanibe (BMS-582664) 649735-63-7

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 441,46 Brivanib alaninato (BMS-582664) é o pró-fármaco de BMS-540215, um inibidor competitivo de ATP contra VEGFR2 com IC50 de 25 nM. \ n Atividade biológica BMS- 582664 inibe a proliferação de HUVECs estimulada por VEGF e estimulada por FGF com IC50 de 40 nM e 276 nM. BMS-582664 (2 μM) inibe significativamente VEGFR2, FGFR1, ERK1 / 2 e fosforilação Akt em células SK-HEP1 estimuladas por VEGF e bFGF e células HepG-2, enquanto BMS-582664 sozinho tem pouco efeito sobre os níveis de ERK1 / fosforilado 2, Akt, VEGFR2 e FGFR1 em células não estimuladas. BMS-582664 inibe CYP2C19, CYP3A4 (BFC) e CYP3A4 (BzRes) com IC50 de 2,4 μM, 0,51 μM e 1,6 μM, respectivamente. O BMS-582664 exibe alta estabilidade de estado sólido (apenas 0,3% de degradação a 50 ℃ com dessecante ao longo de um período de 12 semanas) e estabilidade de estado de solução aceitável até pH 6,5. BMS-582664 (50 mg / kg) resulta em AUC de 136 μM × hr e Cmax de 41 μM em camundongo. BMS-582664 (60 mg / kg, por via oral) é rapidamente absorvido com Tmax de 1 hora, uma meia-vida favorável (t1 / 2) de 2,7 horas e tempo médio de residência (MRT) de 3,6 horas em camundongos. BMS-582664 (25 mg / kg) resulta em AUC de 13,4 μM × hr e Cmax de 6,4 μM no rato. O BMS-582664 inibe de forma dependente da dose o crescimento de tumores estabelecidos com inibição do crescimento tumoral de 85% e 97% na dose de 60 mg / kg e 90 mg / kg em camundongos atímicos com xenoenxertos H3396. BMS-582664 inibe a taxa de crescimento de tumores em camundongos com linha de xenoenxerto derivado de paciente 06-0606 em 55% e 13% na dose de 50 mg / kg e 100 mg / kg. BMS-582664 (60 mg / kg, por via oral) reduz significativamente o peso do tumor no sacrifício, aumenta a apoptose, reduz a densidade dos microvasos, inibe a proliferação celular e regula negativamente os reguladores do ciclo celular em camundongos com linha de xenoenxerto derivado de paciente 06-0606. O BMS-582664 inibe de forma dependente da dose o crescimento de tumores estabelecidos com inibição do crescimento tumoral de 85% e 97% na dose de 80 mg / kg e 107 mg / kg em um ensaio de xenoenxertos de tumor pulmonar de células não pequenas L2987 em camundongos atímicos. BMS-582664 (100 mg / kg) modula significativamente o receptor 1 de tirosina quinase (Tie-1), colágeno tipo IV alfa1 (Col4a1), componente do complemento 1, receptor subcomponente q 1 (C1qr1), receptor de angiotensina semelhante a 1 (Agtrl1), e endotelial-caderina vascular (Cdh5) em ensaio de xenoenxertos de tumor de pulmão de células não pequenas L2987 em camundongos atímicos. BMS-582664 (100 mg / kg) inibe o novo crescimento de células endoteliais em dois modelos de camundongo xenoenxerto, L2987 e HCT116. \ n Ensaios de inibição de quinase Para os ensaios de VEGFR2, Flk1 e FGFR1 quinase, BMS-582664 é dissolvido em DMSO e diluído com água / 10% DMSO para uma concentração final de DMSO de 2%. As reações de quinase consistem em 8 ng de enzimas com etiqueta GST, 75 μg / mL de substrato, 1 μM de ATP e 0,04 μCi [γ-33P] ATP em 50 μL de volume total de reação (tampão de quinase: 20 mM de Tris, pH 7,0, 25 μg / mL BSA, 1,5 mM MnCl2, 0,5 mM ditiotreitol). Em todos os casos, as reações são incubadas por 60 min a 27 ℃ e terminadas com a adição de ácido tricloroacético frio (TCA) a uma concentração final de 15%. A inibição percentual dos ensaios de quinase é determinada por análises de regressão não linear e os dados são relatados como a concentração inibitória necessária para atingir 50% de inibição em relação às reações de controle (IC50). \ n Método As células são cultivadas em 100 μL de meio de crescimento mínimo e soro fetal bovino inativado por calor a 1,0% em placas revestidas com colágeno IV de 96 poços a uma densidade de 2 × 103 por poço em um ambiente de 37 ℃ / 5% CO2. Vinte e quatro horas depois, o soro é ajustado para 10% e BMS-582664 em várias diluições são adicionados a cada poço em um volume final de meio de crescimento mínimo que contém 10% de soro. Quarenta e oito horas depois, 0,5 μCi de [3H] timidina é adicionado em um volume de 20 μL de mídia mínima por 24 horas. As placas são lavadas uma vez em PBS. Após a remoção do PBS, a tripsina é adicionada às células que são subsequentemente colhidas em filtros de fibra de vidro usando um coletor automático. O trítio incorporado é quantificado usando um contador β. As curvas de dose-resposta são geradas para determinar o valor de IC50, que é definido como a concentração de droga necessária para inibir 50% da incorporação de trítio quando comparada com células não tratadas estimuladas com soro.

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor VEGFR