Bosutinibe (SKI-606) Licenciado pela Pfizer 380843-75-4

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 530,45 Bosutinibe (SKI-606) é um novo inibidor Src / Abl duplo com IC50 de 1,2 nM e 1 nM, respectivamente. \ n Atividade biológica Bosutinibe é seletivo para Src sobre quinases da família não Src com um IC50 de 1,2 nM e inibe potentemente a proliferação de células dependentes de Src com um IC50 de 100 nM. Bosutinib inibe significativamente a proliferação de linhas celulares de leucemia positivas para Bcr-Abl KU812, K562 e MEG-01, mas não Molt-4, HL-60, Ramos e outras linhas de células de leucemia, com IC50 de 5 nM, 20 nM e 20 nM, respectivamente, mais potentemente do que o de STI-571. Semelhante ao STI-571, o bosutinibe exibe atividade antiproliferativa contra os fibroblastos transformados com Abl-MLV com IC50 de 90 nM. Bosutinib remove a fosforilação da tirosina de Bcr-Abl e STAT5 em células CML e de v-Abl expressa em fibroblastos na concentração de ~ 50 nM, 10-25 nM e 200 nM, respectivamente, levando à inibição de sinalização a jusante de Bcr-Abl de Lyn / Fosforilação de Hck. Embora incapaz de inibir a proliferação e sobrevivência de células de câncer de mama, Bosutinibe diminui significativamente a motilidade e invasão de células de câncer de mama com IC50 de ~ 250 nM, envolvido com um aumento na adesão célula a célula e localização de membrana de β-catenina. Bosutinibe (60 mg / kg / dia) é ativo contra xenoenxertos de fibroblastos transformados com Src e xenoenxertos HT29 em camundongos nus com T / C de 18% e 30%, respectivamente. A administração oral de Bosutinibe por 5 dias suprime significativamente o crescimento do tumor K562 em camundongos de uma maneira dependente da dose, com os grandes tumores erradicados na dose de 100 mg / kg e livres de tumor em 150 mg / kg sem toxicidade evidente. Como sendo inativo contra xenoenxertos Colo205 em camundongos nus a 50 mg / kg duas vezes ao dia, a dosagem de Bosutinibe a 75 mg / kg duas vezes ao dia é necessária contra xenoenxertos Colo205, e aumentar a dose de Bosutinibe não tem nenhum benefício adicional, em contraste com a dose significativa capacidade dependente contra xenoenxertos HT29. Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]

The Src and Abl kinase assays

The Src kinase activity is measured in an ELISA format. Src (3 units/reaction), reaction buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4) and cdc2 substrate peptide are added to various concentration of Bosutinib and incubated at 30 °C for 10 minutes. The reaction is started by the addition of ATP to a final concentration of 100 μM, incubated at 30 °C for 1 hour and stopped by addition of EDTA. Instructions from the manufacturer are followed for subsequent steps. The Abl kinase assay is performed in a DELFIA solid phase europium-based detection assay format. Biotinylated peptide (2 μM) is bound to streptavidin-coated microtitration plates for 1.5 hours in 1 mg/mL ovalbumin in PBS. The plates are washed for 1 hour with PBS/0.1% Tween 80, followed by a PBS wash. The kinase reaction is incubated for 1 hour at 30°C. Abl kinase (10 units) is mixed with 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 80 μM EGTA, 100 μM ATP, 0.5 mM Na3VO4, 1% DMSO, 1 mM HEPES (pH 7.0), 200 μg/mL ovalbumin and various concentration of Bosutinib. The reaction is stopped with EDTA at a final concentration of 50 mM. The reaction is monitored with Eu-labeled phosphotyrosine antibody and DELFIA enhancement solution.

Ensaio de células: [2]

Cell lines	Abl-MLV, Rat 2, KU812, K562, and MEG-01 cells
Concentrations	Dissolved in DMSO, final concentrations ~1 μM
Incubation Time	72 hours
Method	Cells are exposed to various concentrations of Bosutinib for 72 hours. Anchorage-independent proliferation of Abl-MLV-transformed fibroblasts is measured in 96-well ultra-low binding plates treated with Sigmacote to block residual cell attachment. Cell proliferation is measured with MTS or Cell-Glo. For the determination of cell cycle or cell death, cells are prepared for FACS analysis in the CycleTest Plus DNA reagent kit and analyzed on a fluorescence-activated cell sorter flow cytometer.

Estudo Animal: [2]

Animal Models	Nude female mice injected with K562 cells
Formulation	Suspended in 0.5% methocel/0.4% Tween 80
Dosages	~150 mg/kg/day
Administration	Oral gavage

Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Informações Químicas Baixar Bosutinibe (SKI-606) SDF

Molecular Weight (MW)	530.45
Formula	C26H29Cl2N5O3
CAS No.	380843-75-4

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	100 mg/mL (188.51 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	2 mg/mL (3.77 mM)
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	4-(2,4-dichloro-5-methoxyphenylamino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)quinoline-3-carbonitrile

Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular

Grupo de Produto : Angiogênese > Inibidor Src