.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 443,54 Crenolanibe (CP-868596) é um inibidor potente e seletivo de PDGFRα / β com Kd de 2,1 nM / 3,2 nM, também inibe potentemente FLT3, sensível à mutação D842V não mutação V561D,> 100 vezes mais seletivo para PDGFR do que c-Kit, VEGFR-2, TIE-2, FGFR-2, EGFR, erbB2 e Src. \ n Atividade biológica O crenolanibe é significativamente mais potente do que o imatinibe na inibição de atividade de quinase de cinases PDGFRα resistentes a imatinibe (D842I, D842V, D842Y, D1842-843IM e deleção I843). O crenolanibe é 135 vezes mais eficaz do que o imatinibe contra o D842V no sistema modelo isogênico, com um IC50 de aproximadamente 10 nM. O crenolanibe inibe a atividade da quinase do oncogene de fusão na linha celular EOL-1, que é derivada de um paciente com leucemia eosinofílica crônica e expressa a quinase de fusão FIP1L1-PDGFRα ativada constitutivamente, com IC50 = 21 nM. \ n O crenolanibe também inibe a proliferação de células EOL-1 com IC50 = 0,2 pM. O crenolanibe inibe a ativação de quinases mutantes V561D ou D842V expressas em células BaF3 com IC50 com 85 nM ou 272 nM, respectivamente. O crenolanibe inibe a ativação de PDGFRα na linha de células de câncer de pulmão de células não pequenas H1703 que tem amplificação de 24 vezes da região 4q12 que contém o locus PDGFRα, com IC50 com 26 nM. O crenolanibe é um PDGFR TKI oralmente biodisponível, altamente potente e seletivo. Crenolanib é um composto de benzimidazol que tem IC50s de 0,9 nM e 1,8 nM para PDGFRA e PDGFRB, respectivamente. Avaliação bioquímica da atividade de PDGFRα quinase Células de ovário de hamster chinês (CHO) são transitoriamente transfectadas com construções PDGFRα mutadas ou de tipo selvagem e tratadas com várias concentrações de Crenolanib. Experimentos envolvendo DNA recombinante são realizados usando condições de nível de biossegurança 2 de acordo com as diretrizes. Os lisados de proteína de linhas celulares são preparados e submetidos a imunoprecipitação usando anticorpos anti-PDGFRα seguido por imunotransferência sequencial para PDGFRα. \ n A densitometria é realizada para quantificar o efeito da droga usando o software Photoshop, com o nível de fósforo-PDGFRα normalizado para proteína total. Os resultados experimentais de densitometria e proliferação são analisados usando o software Calcusyn 2.1 para determinar matematicamente os valores IC50. O Wilcoxon Rank Sum Test é usado para comparar os valores IC50 de Crenolanib para uma dada mutação. \ n \ n Conversão de diferentes modelos de animais com base na BSA (valor com base nos dados das diretrizes preliminares da FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
|
10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
|
0.08
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0.02
|
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
|
20
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12
|
12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor PDGFR
