AG-14361 328543-09-5

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n A atividade biológica AG14361 é pelo menos 1000 vezes mais potente do que as benzamidas. O IC50 para AG14361 é de 29 nM em células SW620 permeabilizadas e 14 nM em células SW620 intactas. A análise cristalográfica de AG14361 ligado ao domínio catalítico de PARP-1 de frango mostra que o sistema de anel tricíclico de AG14361 está localizado em uma bolsa composta por resíduos de aminoácidos Trp861, His862, Gly863, Tyr896, Phe897, Ala898, Lys903, Ser904, Tyr907, e Glu988. AG14361 forma ligações de hidrogênio importantes com Ser904 e Gly863 e uma ligação de hidrogênio mediada por água com Glu988. A inibição do crescimento induzida por AG14361 não é atribuída aos efeitos relacionados ao PARP-1 porque a inibição máxima do PARP-1 é observada em concentrações muito mais baixas (≤1 μM) do que o GI50. AG14361 a 0,4 μM não afeta a expressão ou o crescimento do gene da célula cancerosa, mas aumenta a atividade antiproliferativa da temozolomida e do topotecano e inibe a recuperação de danos por radiação γ potencialmente letais em células LoVo em 73%. Além disso, 0,4 μM de AG14361 não altera substancialmente a expressão gênica, conforme mostrado pela análise de microarranjos. Uma exposição de 17 horas de células A549 a 0,4 μM AG14361 não altera a expressão dos 6.800 genes. Assim, embora 0,4 μM de AG14361 iniba a atividade celular de PARP-1 em mais de 85%, essencialmente não altera a expressão gênica e a proliferação celular, indicando que os efeitos celulares desta baixa concentração de AG14361 são específicos para a inibição de PARP-1. Concentrações inibitórias de crescimento mais altas de AG14361 afetam a expressão gênica, mas esses efeitos não são provavelmente relacionados à inibição de PARP-1 porque a proliferação celular é afetada igualmente em células PARP - / - e PARP-1 + / +. AG14361 é rapidamente absorvido pela corrente sanguínea e distribuído para o tumor e o fígado com concentrações mais baixas detectadas no cérebro. A razão da concentração tecido-plasma indica que AG14361 é retido no tecido tumoral ao longo do tempo em ambos os modelos de xenoenxerto, com concentrações tumorais (≥15 μM por 2 horas) em excesso do necessário para inibir a atividade de PARP-1 in vitro. AG14361 aumenta a atividade da temozolomida em todas as células proficientes em MMR (1,5–3,3 vezes), mas é mais eficaz em células deficientes em MMR (potenciação de 3,7–5,2 vezes), superando a resistência à temozolomida. Em contraste, a benzilguanina apenas aumenta a eficácia da temozolomida em células proficientes em MMR, mas é ineficaz em células deficientes em MMR. AG14361 aumenta os efeitos inibidores do crescimento e citotóxicos dos venenos da topoisomerase I. AG14361 aumenta a persistência de quebras de fita simples de DNA induzidas por camptotecina. \ n O tratamento com AG14361 antes da irradiação aumenta de forma estatisticamente significativa a sensibilidade à radioterapia de camundongos com xenoenxertos LoVo. AG14361 aumenta estatisticamente de forma significativa o fluxo sanguíneo em xenoenxertos e, portanto, aumenta potencialmente a distribuição de drogas para xenoenxertos de tumor. In vivo, doses não tóxicas de AG14361 aumentam o retardo do crescimento do xenoenxerto LoVo induzido por irinotecano, irradiação x ou temozolomida em 2 a 3 vezes. A co-administração de AG14361 com temozolomida aumenta estatisticamente e significativamente a atividade da temozolomida contra os xenoenxertos LoVo, com o retardo do crescimento do tumor sendo aumentado de 3 dias para 9 dias por AG14361 a 5 mg / kg e para 10 dias por AG14361 a 15 mg / kg. A combinação de AG14361 e temozolomida causa regressão completa dos tumores de xenoenxerto SW620. A atividade de PARP-1, detectada por ensaio farmacodinâmico, em xenoenxertos SW620 é inibida em mais de 75% por pelo menos 4 horas após a administração intraperitoneal de AG14361 (10 mg / kg), consistente com a concentração de AG14361 que persiste no tumor.

Grupo de Produto : Epigenética > Inibidor PARP