.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 527,66 BIRB 796 (Doramapimod) é um inibidor p38α MAPK altamente seletivo com Kd de 0,1 nM, seletividade 330 vezes maior versus JNK2, inibição fraca para c-RAF, Fyn e Lck, inibição insignificante de ERK-1, SYK, IKK2, ZAP-70, EGFR, HER2, PKA, PKC, PKCα / β / γ. \ n A atividade biológica BIRB 796 não mostra inibição significativa para ERK-1, SYK, IKK2β , ZAP-70, quinase do receptor de EGF, HER2, proteína quinase A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I e II) e PKC-γ. O BIRB 796 melhora muito a afinidade de ligação, formando uma ligação de hidrogênio entre o oxigênio da morfolina e o domínio de ligação de ATP de p38α. BIRB 796 representa um dos inibidores de dissociação mais potentes e mais lentos contra a quinase p38 MAP humana agora conhecidos. BIRB 796 inibe potentemente c-Raf-1 e Jnk2α2 com IC50 de 1,4 e 0,1 nM, respectivamente. BIRB796 também inibe a atividade e a ativação de SAPK3 / p38γ em uma concentração mais alta do que em p38α. BIRB796 bloqueia a fosforilação induzida por estresse da proteína-esqueleto SAP97, que é um substrato fisiológico de SAPK3 / p38γ. BIRB796 bloqueia a ativação e atividade de JNK1 / 2 em células HEK293, enquanto não inibe a ativação e atividade de ERK1 / ERK2 em células Hela. Além disso, a ligação de BIRB796 às p38 MAPKs ou JNK1 / 2 está prejudicando sua fosforilação pela quinase MKK6 ou MKK4 a montante, em vez de aumentar sua desfosforilação. O BIRB 796 bloqueia a linha de base e a suprarregulação desencadeada por bortezomibe da fosforilação de p38 MAPK e Hsp27, aumentando assim a citotoxicidade e a ativação da caspase. O BIRB 796 regula negativamente a secreção de IL-6 e VEGF em BMSCs desencadeadas por TNF-α e TGF-β1. BIRB-796 tem uma estrutura de pirazol que coloca um grupo t-butil lipofílico no local de seletividade inferior e um anel de tolil no local de seletividade superior. BIRB-796 também inibe B-Raf e Abl com IC50 de 83 nM e 14,6 μM, respectivamente. BIRB 796 (30 mg / kg) inibe 84% de TNF-α em camundongos estimulados por LPS e demonstra eficácia em um modelo de camundongo de artrite induzida por colágeno estabelecida. O BIRB 796 apresenta bom desempenho farmacocinético, mesmo após administração oral em camundongos. Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [6]
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Procedures for the THP-1 cellular assay for inhibition of LPS-stimulated TNF-α production
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THP-1 cells are preincubated in the presence and absence of BIRB 796 for 30 min. Cell mixture is stimulated with LPS (1 μg/mL final) and incubation continued overnight (18−24 hours) as above. Supernatant is analyzed for human TNF-α by a commercially available ELISA. Data are combined and analyzed by nonlinear regression using a three parameter logistic model to obtain an EC50 value. BIRB 796 is analyzed in each experiment and the 95% confidence intervals for the EC50 are between 16 and 22 nM.
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Estudo Animal: [2]
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Animal Models
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Collagen-induced arthritis in female Balb/c mice
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Formulation
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70% PEG400 (intravenous) or 100% PEG400 (oral)
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Dosages
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1 mg/kg (intravenous) or 10 mg/kg (oral)
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Administration
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Intravenous injection or by oral
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Solubility
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Informação Química
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Molecular Weight (MW)
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527.66
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Formula
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C31H37N5O3
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CAS No.
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285983-48-4
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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106 mg/mL
(200.88 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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106 mg/mL
(200.88 mM)
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In vivo
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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1-(3-tert-butyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(4-(2-morpholinoethoxy)naphthalen-1-yl)urea
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Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular
Grupo de Produto : MAPK > Inibidor de p38 MAPK
