WHI-P154 211555-04-3

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 376,2 WHI-P154 é um potente inibidor de JAK3 com IC50 de 1,8 μM, nenhuma atividade contra JAK1 ou JAK2, também inibe EGFR, Src, Abl, VEGFR e MAPK, evita Stat3, mas não fosforilação de Stat5. \ N Atividade biológica WHI-P154 é primeiro descrito como um inibidor de JAK3 que não exibe atividade em JAK1 ou JAK2. WHI-P154 inibe a ativação de STAT1, expressão de iNOS e produção de NO em macrófagos in vitro. Mas está provado que WHI-P154 também inibe outras quinases comuns, incluindo EGFR, Src, Abl, VEGFR, MAPK e PI3-K e induz apoptose em linhas de células de glioblastoma humano. WHI-P154 inibe a adesão e migração de células de glioblastoma no contexto de ECM. WHI-P154 exibe citotoxicidade significativa contra as linhas de células de glioblastoma humano U373 e U87, causando morte celular por apoptose em concentrações micromolares. A atividade antiglioblastoma in vitro de WHI-P154 é amplificada> 200 vezes e tornada seletiva por conjugação com fator de crescimento epidérmico humano recombinante (EGF). O tratamento in vitro com EGF-P154 resulta na morte de células de glioblastoma em concentrações nanomolares com um IC50 de 813 nM, enquanto nenhuma citotoxicidade contra células de leucemia EGF-R-negativas é observada, mesmo em concentrações tão altas quanto 100 mM. A administração in vivo de EGF-P154 resulta em progressão tumoral retardada e sobrevida livre de tumor melhorada em um modelo de xenoenxerto de glioblastoma de camundongo imunodeficiente grave combinado. Enquanto nenhum dos camundongos de controle permanece vivo sem tumor além de 33 dias (sobrevida livre de tumor mediana, 19 dias) e todos os camundongos de controle têm tumores que progridem rapidamente para atingir um tamanho médio de> 500 mm3 em 58 dias, 40% dos camundongos tratados por 10 dias consecutivos com 1 mg / kg / dia de EGF-P154 permanecem vivos e livres de tumores detectáveis ​​por mais de 58 dias com uma sobrevida livre de tumor mediana de 40 dias. Os tumores que se desenvolvem nos 60% restantes dos camundongos nunca atingem um tamanho> 50 mm3. Ensaios de quinase WHI-P154 é testado em ensaios de quinase. O painel de quinases é selecionado para cobrir amplamente o kinome, fornecendo uma boa aproximação da especificidade. Para todas as quinases, são utilizadas proteínas de fusão de rato recombinante (IKKβ) ou humana (todas as outras), de comprimento total ou domínio de GST-quinase. WHI-P154 é inativo (concentração que inibe a resposta em 50% [IC50]> 30 μM) para as seguintes quinases: AKT, AuroraA, cdk2, cdk6, CHK1, FGFR1, GSK3b, IKKb, IKKi, INSR, MAPK1, MAPKAP-K2 , MASK, MET, PAK4, PDK1, PKCb, ROCK1, TaoK3, TrkA. Método As células são semeadas em uma placa de 96 poços a uma densidade de 2,5 × 104 células / poço e incubadas por 36 h a 37 ℃ antes da exposição ao medicamento. No dia do tratamento, o meio de cultura é cuidadosamente aspirado dos poços e substituído por meio fresco contendo os compostos de quinazolina WHI-P154 em concentrações que variam de 0,1 μM a 250 μM. Poços triplicados são usados ​​para cada tratamento. As células são incubadas com o composto por 24 horas a 36 horas a 37 ℃ em uma atmosfera umidificada de 5% de CO2. Para cada poço, 10 μL de MTT (concentração final, 0,5 mg / mL) são adicionados e a placa é incubada a 37 ℃ por 4 h. Em seguida, solubilizou durante a noite a 37 ℃ em uma solução contendo 10% de SDS em 0,01 M. A absorbância de cada poço é medida em um leitor de microplacas a 570 nm.

Grupo de Produto : Epigenética > Inibidor JAK