Pacritinib (SB1518) 937272-79-2

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 472,58 Pacritinibe (SB1518) é um inibidor potente e seletivo de Janus Kinase 2 (JAK2) e Fms-Like Tirosina Quinase-3 (FLT3) com IC50s de 23 e 22 nM, respectivamente. Fase 3. \ n Atividade biológica O pacritinib é um inibidor potente de JAK2 de tipo selvagem e mutante JAK2V617F (IC50 = 19 nM) que está presente em altas frequências entre pacientes com DPM. Em relação a JAK2, o Pacritinib é duas vezes menos potente contra TYK2 (IC50 = 50 nM), 23 vezes menos potente contra JAK3 (IC50 = 520 nM) e 56 vezes menos potente contra JAK1 (IC50 = 1280 nM). O pacritinibe permeia efetivamente as células para modular as vias de sinalização a jusante de JAK2, sejam ativadas por agonista ou mutacionalmente. O pacritinibe induz apoptose, parada do ciclo celular e efeitos antiproliferativos em células dependentes de JAK2WT e JAK2V617F. O pacritinib inibe a proliferação celular de Karpas 1106P e Ba / F3-JAK2V617F com IC50 de 348 e 160 nM, respectivamente. O pacritinibe inibe o crescimento de colônias endógenas derivadas de progenitores eritróides e mielóides com IC50 de 63 e 53 nM, respectivamente. SB1518 também inibe FLT3 e seu mutante FLT3-D835Y (IC50 = 6 nM). O pacritinib inibe a fosforilação de FLT3 e a sinalização a jusante de STAT, MAPK e PI3K na duplicação em tandem interna de FLT3 (ITD), células FLT3-wt e células blásticas AML primárias. O tratamento com pacritinibe leva a uma diminuição dependente da dose de pFLT3, pSTAT5, pERK1 / 2 e pAkt em FLT3-ITD abrigando células MV4-11 com IC50 de 80, 40, 33 e 29 nM, respectivamente. O tratamento das células blásticas primárias de AML com Pacritinibe por 3 h leva a uma diminuição dependente da dose de pFLT3, pSTAT3 e pSTAT5 com um IC50 abaixo de 0,5 μM. O pacritinib induz apoptose, interrupção do ciclo celular e efeitos antiproliferativos em células mutantes FLT3 e FLT3-wt. O pacritinibe inibe a proliferação celular de células MV4-11 portadoras de FLT3-ITD e células blásticas primárias de AML com IC50s de 47 nM e 0,19-1,3 μM, respectivamente. Pacritinib administrado a 150 mg / kg poqd a modelo de xenoenxerto dependente de JAK2V617F, melhora significativamente os sintomas de esplenomegalia e hepatomegalia, com 60% de normalização do peso do baço e 92% de normalização do peso do fígado e é bem tolerado sem perda de peso significativa ou quaisquer toxicidades hematológicas, incluindo trombocitopenia e anemia. O pacritinib induz a inibição dependente da dose do crescimento tumoral do modelo de xenoenxerto SET-2 dependente de JAK2V617F (40% para 75 mg / kg e 61% para 150 mg / kg). O pacritinib é eficaz em modelos de xenoenxerto MV4-11 com FLT3-ITD. O pacritinib, tratado uma vez por dia durante 21 dias consecutivos, induz a inibição dependente da dose do crescimento do tumor (38% para 25 mg / kg, 92% para 50 mg / kg e 121% para 100 mg / kg). A regressão completa é observada em 3/10 e 8/8 camundongos para os grupos de 50 e 100 mg / kg / dia, respectivamente.

Grupo de Produto : Epigenética > Inibidor JAK