BMS-754807 1001350-96-4

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 461,49 BMS-754807 é um inibidor potente e reversível de IGF-1R / InsR com IC50 de 1,8 nM / 1,7 nM, menos potente para Met, Aurora A / B, TrkA / B e Ron, e mostra pouca atividade para Flt3, Lck, MK2, PKA, PKC etc. Fase 2. \ n Atividade biológica BMS-754807 efetivamente inibe o crescimento de uma ampla gama de linhagens de células tumorais humanas de diferentes origens histológicas, incluindo mesenquimal (Ewing, rabdomiossarcoma, neuroblastoma e lipossarcoma), epitelial (mama, pulmão, pancreático, cólon e gástrico) e hematopoiético (mieloma múltiplo e leucemia), os valores de IC50 variam de 5 nM a 365 nM para a célula mais sensível linhas. BMS-754807 inibe a proliferação de células IGF-1R-Sal e células RH41 com IC50 de 7 nM e 5 nM. BMS-754807 inibe a fosforilação de IGF-1R em células IGF-1R-Sal, Rh41 e Geo com IC50 de 13 nM, 6 nM e 21 nM. BMS-754807 inibe a fosforilação de Akt em células IGF-1R-Sal, Rh41 e Geo com IC50 de 22 nM, 13 nM e 16 nM. BMS-754807 induz maior apoptose em células Rh41 em 24 horas, conforme indicado por um pico sub-G1 aumentado (23,1%), em comparação com o controle (2,4%). BMS-754807 inibe a fosforilação de IGF-1R (IC50 = 13nM) e os alvos a jusante Akt (IC50 = 22nM) e MAPK (IC50 = 13nM) na linha celular IGF-Sal com IC50 consistente com o IC50 antiproliferativo (7 nM) nesta linha celular. A estrutura cristalina de BMS-754807 co-cristalizada com o domínio quinase de IGF-1R mostra que a tríade de ligações de hidrogênio doador / aceitador / doador com Met1052 e Glu1050 dentro da região de dobradiça da quinase. BMS-754807 mostra um valor médio de EC50 de 0,62 μM contra 23 linhas de células no programa de testes pré-clínicos pediátricos (PPTP). BMS-754807 (12,5 mg / kg, por via oral) inibe a fosforilação de IGF-1R em tumor e soro em camundongos nus com tumor IGF-1R-Sal. BMS-754807 inibe o crescimento do tumor em um grupo selecionado de modelos de tumor de xenoenxerto epitelial (IGF-1R-Sal, GEO e Colo205), hematopoiético (JJN3) e mesenquimal (RD1 e Rh41) com TGI variando de 53% a 115%. BMS-754807 (6,25 mg / kg) atinge a inibição completa do crescimento do tumor no modelo de camundongo com tumor IGF-Sal transgênico derivado com inibição correlacionada de pIGF-1R e pAKT. A ligação do BMS-754807 às proteínas varia de 98,5% no plasma de ratinho a 95,9% no plasma humano. BMS-754807 resulta na depuração de 113 (mL / min) / kg, 20 (mL / min) / kg, 3,5 (mL / min) / kg e 41 (mL / min) / kg. BMS-754807 (25 mg / kg) inibe significativamente o tumor em modelos de camundongos KT-5 (Wilms), KT-14 (rabdóide), Rh28 (rabdomiossarcoma) e OS-1. \ n Ensaios de inibição de quinase A triagem primária para BMS-754807 é um ensaio de quinase in vitro usando a enzima do receptor IGF-1 humano recombinante em ensaios bioquímicos usando o peptídeo sintético KKSRGDYMTMQIG como substrato fosfoacceptor. O perfil de seletividade é avaliado contra várias enzimas recombinantes que são geradas na BMS ou adquiridas externamente. Os ensaios enzimáticos são realizados em placas de 384 poços Ubottom usando um volume de reação de 30 μL em tampão de ensaio (Hepes 100 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, Brij35 0,015% e DTT 4 mM). As reações de 60 minutos são iniciadas pela combinação de ATP (concentração equivalente a Km ATP), substrato de peptídeo marcado com fluoresceína 1,5 μM, enzima e BMS-754807. As reações são terminadas com EDTA. As misturas de reação são analisadas no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforética do substrato fluorescente e do produto fosforilado. Os dados de inibição são calculados por comparação com reações de controle sem enzima para 100% de inibição e reações apenas com veículo para 0% de inibição. Os compostos são dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO, estoque 10 mM) e avaliados em onze concentrações. Os valores de IC50 são derivados por análise de regressão não linear das curvas de resposta à dose. Método As células são cultivadas em sua densidade ótima em RPMI + GlutaMax suplementado com 10% de soro fetal bovino inativado pelo calor (FBS), Hepes 10 mM, penicilina e estreptomicina. A proliferação celular é avaliada pela incorporação de 3H-timidina no DNA após a exposição das células a BMS-754807 por 72 horas. Os resultados são expressos como um IC50, que é a concentração da droga necessária para inibir a proliferação celular em 50% em comparação com as células de controle não tratadas.

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor IGF-1R