.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 464,48 SNX-2112 (PF-04928473) se liga seletivamente ao bolso de ATP de HSP90α e HSP90β com Ka de 30 nM e 30 nM, uniformemente mais potente do que 17-AAG . \ n Atividade biológica O tratamento de células BT-474 com 1 μM SNX-2112 resulta em regulação negativa da expressão de HER2 dentro de 3 a 6 horas de exposição ao medicamento com perda quase completa da expressão de HER2 em 10 horas. O tratamento com SNX-2112 também resulta em um declínio na expressão total de Akt. SNX-2112 inibe a proliferação celular com valores de IC50 variando de 10 a 50 nM, em células de câncer BT474, SKBR-3, SKOV-3, MDA-468, MCF-7 e H1650. E esses efeitos antiproliferativos estão associados à hipofosforilação de Rb, parada de G1 e níveis modestos de apotose. SNX-2112 liga-se competitivamente ao local de ligação do trifosfato de adenosina N-terminal de Hsp90. SNX-2112 induz apoptose através da clivagem da caspase-8, -9, -3 e poli (ADPribose) polimerase. SNX-2112 inibe a ativação de Akt induzida por citocina e quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK) e também supera as vantagens de crescimento conferidas pela interleucina-6, fator de crescimento semelhante à insulina-1 e células do estroma da medula óssea. SNX-2112 inibe a formação de tubo por células endoteliais da veia umbilical humana por meio da revogação da via eNOS / Akt e inibe marcadamente a formação de osteoclastos por meio da regulação negativa de ERK / c-fos e PU.1. As linhas celulares (oito linhas celulares de osteossarcoma, neuroblastoma, hepatoblastoma e linfoma) estudadas demonstraram sensibilidade a SNX-2112 com valores de IC50 variando de 10-100 nM. Uma dose mais alta (70 nM) exibe uma inibição mais prolongada e maior acúmulo de sub-G1. Os níveis observados de Akt1 e C-Raf são marcadamente reduzidos ao longo do tempo, juntamente com um aumento na clivagem de PARP. Uma pesquisa recente indica que o NX-2112 induz autofagia de maneira dependente do tempo e da dose por meio da inibição de Akt / mTOR / p70S6K. SNX-2112 induz apoptose e utopagia significativas em células A-375 de melanoma humano e pode ser um agente de terapia direcionado eficaz. SNX-2112, entregue por seu pró-fármaco SNX-5422, inibe o crescimento de células MM e prolonga a sobrevivência em um modelo murino de xenoenxerto e o bloqueio de Hsp90 por SNX-2112 não apenas inibe o crescimento de células MM, mas também atua no microambiente da medula óssea para bloquear a angiogênese e osteoclastogênese. Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]
|
ATP Displacement Assay
|
For the protein affinity-displacement assay, a purine-based affinity resin is generated by incubating ATP-linked Sepharose with Jurkat cell lysate (flash frozen and homogenized in saline) at 4 °C. This is then incubated with SNX-2112 for 90 minutes. Proteins eluted by drug are then resolved by SDS-PAGE, visualized with silver staining, and excised from the gel for MS-based identification. Briefly, after destaining and trypsin digestion, peptides are extracted with μC18 ZipTips and then eluted and spotted directly to a conventional stainless steel matrix-assisted laser desorption/ionization target with a saturated solution of α-cyano-4- hydroxycinnamic acid in 50% acetonitrile, 0.15% formic acid. Mass spectra are then acquired using a MALDI-TOF/TOF 4700 Proteomics Analyzer. MS spectra are acquired (1,000 shots per spectrum), and the three peaks from each with the greatest signal-to-noise ratio are automatically submitted for tandem MS analysis (3000 shots per spectrum). The collision energy is 1keV. Air is used as the collision gas. Protein identification is done from the MS and tandem MS data using GPS Explorer software with the integrated Mascot database search engine.
|
Ensaio de células: [1]
|
Cell lines
|
BT474, SKBR-3, SKOV-3, MDA-468, MCF-7 and H1650 cancer cells
|
|
Concentrations
|
0-500 nM
|
|
Incubation Time
|
24 hours
|
|
Method
|
Cell viability is determined by seeding 2-5 × 103 cells per well in 96- well plates and treating with SNX-2112 24 hours after plating in complete medium (200 μL). Each drug concentration is tested in eight wells. Cells are assayed using the Alamar blue viability test after a 96-h incubation. Flow cytometry is done using nuclei stained with ethidium bromide and isolated via the Nusse protocol
|
Estudo Animal: [2]
|
Animal Models
|
5 × 106 MM.1S cells are inoculated subcutaneously in the Fox Chase SCID mice (6-7 weeks old).
|
|
Formulation
|
SNX-5422 is dissolved in 1% carboxy methylcellulose/0.5% Tween 80 at 10 mg/mL and stored at 4 °C for in vivo stud
|
|
Dosages
|
20 or 40 mg/kg
|
|
Administration
|
SNX-5422 is administered orally 3 times per week, total 3 weeks.
|
|
Solubility
|
0.5% CMC/0.25% Tween 80,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Informação Química
|
Molecular Weight (MW)
|
464.48
|
|
Formula
|
C23H27F3N4O3
|
|
CAS No.
|
908112-43-6
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
93 mg/mL
(200.22 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
1 mg/mL
(2.15 mM)
|
|
In vivo
|
0.5% CMC/0.25% Tween 80
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
4-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)benzamide
|
Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular
Grupo de Produto : Sinalização Citoesquelética > Inibidor HSP
