.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 480,41 NVP-BEP800 é um novo inibidor de HSP90β totalmente sintético com IC50 de 58 nM, exibe seletividade> 70 vezes contra os membros da família Hsp90 Grp94 e Trap-1. \ n Atividade biológica NVP-BEP800 é um inibidor competitivo de ATP de Hsp90β com um IC50 de 58 nM, exibindo seletividade> 70 vezes contra os membros da família Hsp90 Grp94 e Trap-1 com valores de IC50 de 4,1 μM e 5,5 μM, respectivamente. NVP-BEP800 não exibe atividade inibidora contra a GHKL ATPase intimamente relacionada, topoisomerase II, e a ATPase estruturalmente não relacionada, Hsp70 na concentração de 10 μM. NVP-BEP800 inibe potentemente a proliferação de várias linhas de células tumorais com valores de GI50 variando de 38 nM em A375 a 1,05 μM em PC3, e tumores humanos primários com IC50 médio de 0,75 μM e IC70 de 1,8 μM. O tratamento com NVP-BEP800 na concentração de cinco vezes o GI50 aumenta a porcentagem da fase G2-M nas células A2058 e A549 e da fase sub-G1 nas células BT-474, HCT116, A2058 e A549 em 29,5%, 33,6%, 42,7% , 12,1%, 5,9% e 7,1%, respectivamente. O tratamento com NVP-BEP800 causa desfosforilação de Akt e ErbB2, degradação de ErbB2 e indução de Hsp70 de uma maneira dependente da concentração em células BT-474 com valores de IC50 de 218 nM, 39,5 nM, 137 nM e 207 nM, respectivamente. A administração oral de NVP-BEP800 a 15 ou 30 mg / kg / dia por 15 dias causa uma redução dependente da dose nos níveis de fosforilação de B-Raf e Akt e exibe eficácia antitumoral dependente da dose significativa no modelo de xenoenxerto de melanoma A375 com o T / C valores de 53% e 6% na dose de 15 e 30 mg / kg / dia, respectivamente, sugerindo inibição quase completa do tumor com 30 mg / kg / dia. A administração de NVP-BEP800 induz aumento dependente da dose de dissociação do complexo Hsp90-p23 e reduções nos níveis de ErbB2, fosfo-Akt e fosfo-S6 em estado estacionário, em xenoenxertos de câncer de mama BT-474 e exibe atividade antitumoral significativa com 38 % de regressão do tumor na dose de 30 mg / kg / dia e T / C de 36% na dose de 15 mg / kg / dia. Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]
|
Competitive binding fluorescent polarization assay
|
Recombinant Hsp90β, TAMRA-radicicol, or various concentrations of NVP-BEP800 is added in assay buffer (50 mM TRIS pH 7.4, 5 mM MgCl2, 150 mM KCl, and 0.1% CHAPS), mixed, and incubated at room temperature for 30 to 45 minutes prior to reading. The 2D-FIDA-based HTS assay based on confocal technologies monitors the decreased fluorescence polarization on displacement of the high affinity ligand TAMRA-radicicol from Hsp90β by NVP-BEP800. The concentration of NVP-BEP800 which inhibits Hsp90β by 50% is determined from the competition curve.
|
Ensaio de células: [1]
|
Cell lines
|
A375, PC3, A2058, A549, HCT116, BT-474, SKBr3, MCF-7, MDAMB-157, MDA-MB-231, MDA-MB-468, and BT20
|
|
Concentrations
|
Dissolved in DMSO as a 10 mM stock solution, final concentrations ~1 mM
|
|
Incubation Time
|
24 hours
|
|
Method
|
Cells are exposed to NVP-BEP800 for 24 hours. Cell proliferation is determined using either sulforhodamine B for adherent cells or MTS assay for suspension cells or those showing low adherence. Cell death is determined using a ToxiLight nondestructive cytotoxicity bioassay kit. Cell cycle progression is determined by RNase A/propidium iodide staining following fixation in 70% ethanol. Caspase-3/7 activity is determined using a homogeneous caspase activity kit.
|
Estudo Animal: [1]
|
Animal Models
|
Female Harlan HsdNpa: Athymic Nude-nu mice injected s.c. with BT-474 or A375 cells
|
|
Formulation
|
Formulated as a suspension in 0.5% methyl cellulose
|
|
Dosages
|
~50 mg/kg/day
|
|
Administration
|
Orally
|
|
Solubility
|
0.5% methylcellulose,
5 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Informação Química
|
Molecular Weight (MW)
|
480.41
|
|
Formula
|
C21H23Cl2N5O2S
|
|
CAS No.
|
847559-80-2
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
VER82576
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
<1 mg/mL
(
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
15 mg/mL
(31.22 mM)
|
|
In vivo
|
0.5% methylcellulose
|
5 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
2-amino-4-(2,4-dichloro-5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)phenyl)-N-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
|
Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular
Grupo de Produto : Sinalização Citoesquelética > Inibidor HSP
