.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: 318,33 TWS119 é um inibidor GSK-3β com IC50 de 30 nM; capaz de induzir a diferenciação neuronal e pode ser útil para a biologia de células-tronco. \ n O tratamento de uma monocamada de células P19 com 1 μM de TWS119 faz com que 30–40% das células se diferenciem especificamente em linhagens neuronais com base na contagem de células TuJ1 positivas com morfologia neuronal correta (até 60% de diferenciação neuronal ocorreu através do protocolo de formação EB padrão com tratamento TWS119 concomitante). TWS119 se liga fortemente a GSK-3β (KD = 126 nM), que é quantificado por ressonância plasmônica de superfície (SPR) e demonstra ainda um IC50 de 30 nM. Verificou-se que TWS119 induz diferenciação neuronal potentemente em carcinoma embrionário de camundongo e células ES. O tratamento com TWS119 para células estreladas hepáticas (HSC) leva à redução da fosforilação de b-catenina, induz a translocação nuclear de b-catenina, aumenta a produção de glutamina sintetase, impede a síntese de actina de músculo liso e Wnt5a, mas promove a expressão da proteína glial fibrilar ácida, Wnt10b e fator de transcrição 2c de homeodomínio semelhante a par. TWS119 desencadeia um rápido acúmulo de β-catenina (aumento médio de 6,8 vezes por densitometria), aumenta a interação da proteína nuclear com o oligonucleotídeo contendo as sequências de DNA às quais Tcf e Lef se ligam e regula acentuadamente a expressão de Tcf7, Lef1 e outro alvo Wnt genes incluindo Jun, Ezd7 (codificando Frizzled-7), Nlk (codificando quinase semelhante a Nemo). O TWS119 induz uma diminuição dependente da dose na morte específica de células T e liberação de IFN-g associada à preservação da capacidade de produzir IL-2. Um estudo recente indica que a sinalização Wnt é induzida em células T humanas ativadas policlonalmente por tratamento com TWS119. Essas células T preservam um fenótipo CD45RA (+) CD62L (+) nativo em comparação com as células T ativadas por controle que progridem para um fenótipo efetor CD45RO (+) CD62L (-) e isso ocorre de uma maneira TWS119 dependente da dose. A sinalização Wnt induzida por TWS119 reduz a expansão das células T como resultado de um bloqueio na divisão celular e prejudica a aquisição da função efetora das células T, conforme medido por desgranulação e produção de IFN-γ em resposta à ativação das células T. O bloqueio na divisão de células T pode ser atribuído à expressão reduzida de IL-2Rα em células T tratadas com TWS119 que diminui sua capacidade de usar IL-2 autócrina para expansão. População de células que expressou baixos níveis de CD44 e altos níveis de CD62L na superfície celular quando 30 mg / kg de TWS119 são administrados. \ n
Surface Plasmon Resonance (SPR)
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SPR measurement sare performed on a BIAcore S51 instrument at 25 °C in PBS buffer. Relative light units (11,000–17,000) of a GSK-3β-GST fusion protein are immobilized on S series CM5 biosensor chips by EDC [1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide] coupling procedures. Briefly, GSK-3βis diluted into mildly acidic buffer (10 mM KAc, pH 5.0) and injected for 7 minutes at concentrations of 20–200 μg/ml onto a sensor chip previously activated by a 7-min incubation with a 1:1 mixture of EDC (0.2 M) and N-hydroxysuccinimide (NHS, 0.05 M). Finally, unreacted sites of the biosensor matrix are blocked by a 7-min injection of ethanolamine (1 M, pH 8.5). Subsequently, TWS119 is injected for 90 seconds at increasing concentrations (0, 2, 4, 8, 16, 32, 62.5, 125, 250, 500, and 1,000 nM), and dissociation of GSK-3β-TWS119 complexes is followed for 300 seconds. Evaluation of SPR data is performed by using the S51 evaluation software package. Data from two independent titration experiments performed on four different surfaces are averaged. A 1:1 binding model is assumed for the determination of thermodynamic and kinetic binding constants.
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Estudo Animal: [4]
Animal Models
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Pmel-1 TCR-transgenic mice and pmel-1 ly5.1 double-transgenic mice and pmel-1 Thy1.1 double-transgenic mice
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Formulation
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TWS119 is dissolved in DMSO.
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Dosages
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30 mg/kg
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Administration
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Intraperitoneal injection
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Solubility
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1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
|
0.05
|
0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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\ n Informação Química
Molecular Weight (MW)
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318.33
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Formula
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C18H14N4O2
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CAS No.
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601514-19-6
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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64 mg/mL
(201.04 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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3-(6-(3-aminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenol
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Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular
Grupo de Produto : PI3K / Akt / mTOR > Inibidor GSK-3