Avagacestat (BMS-708163) 1146699-66-2

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 520,88 Avagacestat (BMS-708163) é um inibidor de γ-secretase potente, seletivo e biodisponível oralmente de Aβ40 e Aβ42 com IC50 de 0,3 nM e 0,27 nM, demonstrando um 193 seletividade de dobra contra Notch. Fase 2. \ n \ n Atividade biológica BMS-708163 exibe seletividade mais fraca para inibição de processamento Notch com valor de IC50 193 vezes. A administração oral de BMS-708163 reduz significativamente os níveis de Aβ40 por períodos sustentados no cérebro, plasma e líquido cefalorraquidiano em ratos e cães. O BMS-708163 não tem efeitos limitantes da dose em cães (3 mg / kg durante 6 meses), com uma elevada razão cérebro / plasma (2,4). \ n Inibição da formação de Aβ BMS-708163 é testada para a inibição de Aβ40 ou Aβ42 em células usando H4 APP751 clone de SWE 8.20, uma linha de células de neuroglioma H4 que expressa de forma estável o mutante sueco de APP751. As células são mantidas em fase logarítmica através da passagem duas vezes por semana a uma diluição de 1:20. Para determinações de IC50, 30 células μL (1,5 × 104 células / poço) em meio DMEM contendo 0,0125% de BSA são semeadas diretamente em placas de 384 poços contendo 0,1 μL de BMS-708163 diluído em série em DMSO. Após incubação durante 19 horas em 5% de CO2 a 37 ° C, as placas são centrifugadas brevemente (103 rpm, 5 min). Uma alíquota de 10 μL de cada poço é transferida para uma segunda placa de ensaio para medições de Aβ40. Os cocktails de anticorpos são preparados de fresco por diluição em Tris-HCl 40 mM (pH 7,4) com BSA a 0,2% e adicionados às placas de ensaio. Para medições de Aβ42, anticorpos específicos para o neoepítopo Aβ42 (565, desenvolvido em Bristol-Myers Squibb; conjugado com o reagente Wallac) e a sequência N-terminal do peptídeo Aβ (26D6, desenvolvido em SIBIA / Bristol-Myers Squibb; conjugado com APC ) são misturados e 20 μL da mistura são adicionados a cada poço da placa de células incubadas, rendendo uma concentração final de 0,8 ng / poço 565 e 75 ng / poço 26D6. Para as medições Aβ40, os anticorpos específicos para o neoepítopo Aβ40 (TSD, desenvolvido na Bristol-Myers Squibb; conjugado com o reagente Wallac) e 26D6 como descrito acima são misturados e 20 μL da mistura são adicionados às alíquotas de 10 μL que foram removido anteriormente da placa de células, rendendo uma concentração final de 1,6 ng / poço TSD e 17,5 ng / poço 26D6. As placas de ensaio contendo anticorpos são seladas com folha de alumínio e incubadas durante a noite a 4 ° C. O sinal é determinado usando um contador Viewlux e os valores IC50 são determinados.

Grupo de Produto : Proteases > Inibidor de gama-secretase