ENMD-2076 934353-76-1

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 375,47 ENMD-2076 tem atividade seletiva contra Aurora A e Flt3 com IC50 de 14 nM e 1,86 nM, 25 vezes seletivo para Aurora A do que Aurora B e menos potente para VEGFR2 / KDR e VEGFR3, FGFR1 e FGFR2 e PDGFRα. Fase 2. \ n Atividade biológica ENMD-2076 indica atividade contra múltiplas quinases envolvidas na angiogênese, incluindo FLT3, RET, FLT4 / VEGFR3, SRC, NTRK1, CSF1R / FMS, LCK, VEGFR2 / KDR, FGFR1 / 2 e PDGFRα com IC50 de 1,86-120 nM. ENMD-2076 inibe o crescimento de uma ampla gama de tumor sólido humano e linhagens de células de câncer hematopoiético com IC50 de 0,025 a 0,7 μM, o que induz apoptose e parada da fase G2 / M. ENMD-2076 induz a regressão ou inibição completa do crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto de tumor derivados de linhagens celulares de mama, cólon, melanoma, leucemia e mieloma múltiplo. ENMD-2076 é o sal L (+) tartarato de ENMD-981693. ENMD-2076 mostra citotoxicidade significativa contra linhas celulares de mieloma (IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) e células primárias com IC50 de 2,99 a 7,06 μM, o que induz apoptose. ENMD-2076 indica baixa citotoxicidade para progenitores hematopoiéticos. ENMD-2076 inibe a via de fosfoinositídeo 3-quinase / Akt e desregula a survivina e o inibidor ligado ao X da apoptose. ENMD-2076 também inibe as quinases aurora A e B e induz a parada do ciclo celular G2 / M. ENMD-2076 sustentou efeitos inibitórios na ativação de Flt3, bem como VEGFR2 / KDR e FGFR1 / 2 no modelo de xenoenxerto HT29. ENMD-2076 pode prevenir a formação de novos vasos sanguíneos e regredir os vasos formados no modelo de xenoenxerto MDA-MB-231. [1] O tratamento oral com ENMD-2076 (50, 100, 200 mg / kg por dia) inibe o crescimento do tumor em xenoenxertos de plasmocitoma humano H929, com redução significativa na fosfo-histona 3 (pH3), Ki-67 e angiogênese, e também um aumento significativo na caspase-3 clivada. \ n Ensaios de quinase As enzimas de quinase Aurora A e B recombinantes e os kits de ensaio de quinase PanVera Z'-Lyte apropriados são adquiridos. Os ensaios são realizados em tampão de ensaio de quinase (50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 5 mM de EGTA, 0,05% de Brij-35) suplementado com 2 mM de DTT. As atividades são determinadas em uma concentração de ATP equivalente ao Km aparente para cada enzima e uma concentração de enzima que resulta em aproximadamente 30% de fosforilação do substrato peptídico após 1 hora. As curvas de dose-resposta da atividade enzimática relativa em relação à concentração de ENMD-2076 são traçadas com Grafit e usadas para calcular os valores de IC50. A potência da base livre ENMD-2076 contra um painel selecionado de 100 enzimas quinase é determinada usando o serviço de perfil de quinase SelectScreen. As concentrações de ATP estão no Km aparente para cada enzima ou 100 μM se o Km aparente não puder ser alcançado. A inibição percentual é determinada em uma concentração de base livre ENMD-2076 de 1 μM; para quinases onde é observada inibição significativa, os valores de IC50 são determinados gerando curvas de resposta à dose de 10 pontos completos. \ n Método O efeito antiproliferativo de ENMD-2076 em linhas de células tumorais aderentes é medido plaqueando 500 células por poço em uma placa de 96 poços e incubando com ENMD-2076 por 96 horas. A proliferação celular é medida usando o ensaio sulforhodamina B. As linhas de células não aderentes derivadas de leucemia são testadas plaqueando 5 x 103 células por poço em uma placa de 96 poços. As células são incubadas com ENMD-2076 por 48 horas e a sobrevivência é avaliada usando o reagente Alamar Blue. Para medir o efeito de ENMD-2076 na proliferação induzida por VEGF e fator de crescimento de fibroblastos (FGF) de células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC), as células são privadas de soro por 6 horas, depois tratadas com ENMD-2076 de base livre e estimuladas com 5 ng / mL de bFGF ou 25 ng / mL de VEGF (R and D Systems) por 72 horas. A proliferação celular é medida usando WST-

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor FLT3