BGJ398 (NVP-BGJ398) 872511-34-7

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 560,48 BGJ398 (NVP-BGJ398) é um inibidor de FGFR potente e seletivo para FGFR1 / 2/3 com IC50 de 0,9 nM / 1,4 nM / 1 nM,> 40- seletiva para FGFR versus FGFR4 e VEGFR2, e pouca atividade para Abl, Fyn, Kit, Lck, Lyn e Yes. Fase 2. \ n Atividade biológica BGJ398 também previne VEGFR2 com baixa potência. O IC50 de BGJ398 para inibir VEGFR2 é de 0,18 μM. BGJ398 suprime outras quinases, incluindo ABL, FYN, KIT, LCK, LYN e YES com IC50 de 2,3 μM, 1,9 μM, 0,75 μM, 2,5 μM, 0,3 μM e 1,1 μM, respectivamente. No nível celular, BGJ398 inibe a proliferação de células BaF3 dependentes de FGFR1-, FGFR2-Q e FGFR3 com IC50 de 2,9 μM, 2,0 μM e 2 μM, respectivamente. BGJ398 interfere com a autofosforilação em resíduos de tirosina específicos, incluindo FGFR-WT, FGFR2-WT, FGFR3-K650E, FGFR3-S249C e FGFR4-WT com IC50 de 4,6 nM, 4,9 nM, 5 nM, 5 nM e 168 nM, respectivamente. BGJ398 suprime a proliferação das células cancerosas com sobre-expressão de FGFR3 de tipo selvagem (WT), como RT112, RT4, SW780 e JMSU1 com IC50 de 5 nM, 30 nM, 32 nM e 15 nM, respectivamente. Neste modelo de câncer de bexiga de xenoenxerto ortotópico, BGJ398 induz a inibição do crescimento tumoral e estase após administração oral por 12 dias consecutivos nas doses de 10 e 30 mg / kg, respectivamente. Curiosamente, os animais que receberam BGJ398 não exibem perda de peso corporal (10 mg / kg) ou ganho de peso corporal de 10% (30 mg / kg), uma indicação adicional de eficácia. Ratos com tumor RT112 e fêmeas Rowett recebem uma única administração oral do sal monofosfato de BGJ398 nas doses de 4,25 e 8,51 mg / kg. BGJ398 diminui significativamente os níveis de pFRS2 e pMAPK de uma maneira dependente da dose. O BGJ398 inibe significativamente a angiogênese estimulada por bFGF de uma maneira dependente da dose. No entanto, BGJ398 não prejudica a formação de vasos sanguíneos induzida por VEGF. \ n Ensaio de quinase radiométrica A atividade de quinase enzimática é avaliada medindo a fosforilação de um substrato sintético pelo domínio de quinase FGFR3-K650E de fusão GST purificado, na presença de ATP radiomarcado. As atividades enzimáticas são medidas misturando 10 μL de uma solução BGJ398 concentrada 3 vezes ou controle com 10 μL da mistura de substrato correspondente (substrato peptídico, ATP e [γ33P] ATP). As reações são iniciadas pela adição de 10 μL de uma solução concentrada de 3 vezes da enzima em tampão de ensaio. As concentrações finais dos componentes do ensaio são as seguintes: 10 ng de GST-FGFR3-K650E, Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, MnCl2 3 mM, MgCl2 3 mM, DTT 1 mM, 250 μg / mL PEG 20000, 2 μg / mL poli (EY) 4: 1, 1% DMSO e 0,5 μM ATP (γ- [33P] -ATP 0,1 μCi). O ensaio é realizado de acordo com o método de ligação de filtro (FB) em placas de 96 poços em temperatura ambiente por 10 minutos em um volume final de 30 μL incluindo BGJ398. As reações enzimáticas são interrompidas pela adição de 20 μL de EDTA 125 mM, e a incorporação de 33P nos substratos polipeptídicos é quantificada da seguinte forma: 30 μL da mistura de reação interrompida são transferidos para membranas Immobilon-PVDF previamente embebidas por 5 minutos com metanol, enxaguado com água, embebido durante 5 min com H3PO4 a 0,5% e montado no colector de vácuo com fonte de vácuo desligada. Após a aplicação de manchas, o vácuo é conectado e cada poço enxaguado com 0,5% de H3PO4 (200 μL). As membranas livres são removidas e lavadas quatro vezes em um agitador com H3PO4 a 1% e uma vez com etanol. As membranas são secas e sobrepostas com adição de 10 μL / poço de um fluido de cintilação. As placas são eventualmente seladas e contadas em um contador de cintilação de microplaca. Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da percentagem de inibição do BGJ398.

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor de FGFR