AZD4547 1035270-39-3

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 463,57 AZD4547 é um novo inibidor seletivo de FGFR direcionado a FGFR1 / 2/3 com IC50 de 0,2 nM / 2,5 nM / 1,8 nM, atividade mais fraca contra FGFR4, VEGFR2 (KDR) , e pouca atividade observada contra IGFR, CDK2 e p38. Fase 2/3. \ N Atividade biológica em comparação com FGFR1-3, AZD4547 exibe atividade mais fraca contra FGFR4 com IC50 de 165 nM. AZD4547 apenas inibe a atividade da quinase VEGFR2 (KDR) recombinante com IC50 de 24 nM, no teste de seletividade in vitro contra um painel diverso de quinases humanas representativas. AZD4547 a 0,1 μM não exibe atividade contra uma gama de quinases recombinantes, incluindo ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2 e PI3-quinase. De forma consistente, a potente seletividade de AZD4547 para FGFR1-3 sobre FGFR4, IGFR e KDR também é observada em ensaios de fosforilação celular. AZD4547 tem potente atividade antiproliferativa in vitro apenas contra linhas de células tumorais que expressam FGFRs desregulados, como KG1a, Sum52-PE e KMS11 com IC50 de 18-281 nM, e é inativo contra MCF7, bem como mais de 100 linhas celulares tumorais adicionais. O tratamento com AZD4547 inibe potentemente a fosforilação de FGFR e MAPK em linhas de células tumorais humanas de uma maneira dependente da dose. AZD4547 também inibe potentemente a fosforilação de FRS2 e PLCγ, marcadores a jusante da sinalização de FGFR. Notavelmente, AZD4547 afeta a fosforilação AKT nas linhas de células da mama, MCF7 e Sum52-PE, mas não nas linhas KG1a e KMS11. O tratamento com AZD4547 induz significativamente a apoptose em células Sum52-PE e KMS11, aumenta dramaticamente a parada de G1, mas não a apoptose em células KG1a, e não tem efeito na distribuição do ciclo celular ou apoptose em células MCF7. A administração oral de AZD4547 a 3 mg / kg duas vezes ao dia em camundongos portadores de tumores KMS11 resulta em inibição significativa do crescimento tumoral de 53% em comparação com controles tratados com veículo, e AZD4547 a 12,5 mg / kg uma vez ao dia ou 6,25 mg / kg duas vezes ao dia leva para completar a estase tumoral, que está associada à modulação farmacodinâmica proporcional à dose de fosfo-FGFR3 e redução da proliferação de células tumorais KMS11. Além disso, a administração oral de AZD4547 a 12,5 mg / kg uma vez ao dia resulta em 65% de inibição do crescimento do tumor no modelo de xenoenxerto de fusão de FGFR1 KG1a. Em níveis de dose eficazes, AZD4547 não exibe efeitos antiangiogênicos. AZD4547 não tem efeito significativo sobre a pressão arterial e, portanto, não apresenta atividade anti-KDR in vivo. De forma consistente, a dosagem de 6,25 mg / kg por via oral duas vezes ao dia AZD4547 é inativa nos modelos de xenoenxerto sensíveis ao cediranibe, incluindo Calu-6, HCT-15 e LoVo. \ n Método As células são expostas a várias concentrações de AZD4547 por 72 horas. Os valores de IC50 antiproliferativos são obtidos pelo ensaio de proliferação MTS. Para classificação de células ativadas por fluorescência (FACS), as células são fixadas com etanol 70% e, em seguida, incubadas com solução de rotulagem de iodeto de propídio / RNase A. Os perfis do ciclo celular são avaliados com um instrumento FACSCalibur e software de análise CellQuest. Para a análise apoptótica, as células e os meios são cuidadosamente colhidos e centrifugados, seguindo-se a lavagem dos peletes celulares. As células são então processadas para coloração com isotiocianato de fluoresceína V-Anexina (FITC) e captação de iodeto de propídio. A proporção de células com coloração positiva para Anexina V é então avaliada com um instrumento FACSCalibur e a classificação dos quadrantes é feita pelo software de análise CellQuest.

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor de FGFR