.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 665,66 PF-00562271 é o sal benzenossulfonato de PF-562271, que é um potente inibidor reversível de FAK competitivo com ATP com IC50 de 1,5 nM, ~ 10- vezes menos potente para Pyk2 do que FAK e seletividade> 100 vezes contra outras proteínas quinases, exceto para alguns CDKs. Fase 1. \ n Atividade biológica PF-562271 mostra os efeitos inibitórios seletivos na atividade da tirosina quinase FAK e Pyk2 com IC50 de 1,5 nM e 14 nM, respectivamente. E em ensaios baseados em células, o IC50 de PF-562271 mostrou ser 5 nM para FAK, que é mais seletivo em comparação com outros alvos de quinase. Em culturas bidimensionais (2D), o PF-562271 resulta em uma inibição da proliferação celular dependente da dose em células FAK WT, FAK - / - e FAK com deficiência de quinase (KD) com IC50 de 3,3 μM, 2,08 μM e 2,01 μM, respectivamente . Em vários modelos de xenoenxerto humano sc, PF-562271 exibe inibição do crescimento tumoral dependente da dose e produz inibição tumoral máxima para PC-3M, BT474, BxPc3 e LoVo variando de 78% a 94% de inibição em doses de 25 a 50 mg / kg duas vezes ao dia, sem perda de peso, morbidade ou morte. PF-562271 (25 mg / kg por via oral) leva a uma diminuição significativa na progressão do tumor em modelos de xenoenxerto PC3M-luc-C6 de metástase óssea e subcutânea. Em um modelo de xenoenxerto de carcinoma hepatocelular Huh7.5, a terapia de combinação de sunitinibe e PF-562271 tem como alvo a angiogênese e a agressividade do tumor e produz efeito antitumoral mais significativo do que o agente único, bloqueando o crescimento do tumor e impactando a capacidade do tumor de se recuperar após a retirada da terapia. Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]
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Recombinant kinase assay and enzyme kinetics
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Briefly, purified-activated FAK kinase domain (amino acid 410–689) is reacted with 50 μM ATP and 10 μg per well of a random peptide polymer of Glu and Tyr, p(Glu/Tyr), in kinase buffer [50 mM HEPES (pH 7.5), 125 mM NaCl, and 48 mM MgCl2] for 15 minutes. Phosphorylation of p(Glu/Tyr) is challenged with serially diluted PF-562271 at 1/2-Log concentrations starting at a top concentration of 1 μM. Each concentration is tested in triplicate. Phosphorylation of p(Glu/Tyr) is detected with a general antiphospho-tyrosine (PY20) antibody followed by horseradish peroxidase (HRP)-conjugated goat anti-mouse IgG antibody. HRP substrate is added, and absorbance readings at 450 nm are obtained after addition of stop solution (2 M H2SO4). IC50 values are determined using the Hill-Slope Model. Broad kinase selectivity profiling is performed in house and by using the KinaseProfiler Selectivity Screening Service available through UpState Biotechnology.
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Ensaio de células: [2]
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Cell lines
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Squamous cell carcinoma (SCC)
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Concentrations
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0 to 1 μM
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Incubation Time
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72 hours
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Method
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Cells are plated for 48 hours before addition of PF-562271. After 3 days cells are fixed by addition of ice cold 25% trichloroacetic acid (TCA) solution prior to staining with Sulforhodamine B (SRB) dye solution. Plates are washed with 1% glacial acetic acid, air-dried and resuspended in 10 mM Tris buffer, pH 10.5 before reading absorbance at 540 nm. Curve fitting and generation of IC50 values is carried out using GraphPad Prism 4 software from six replicates.
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Estudo Animal: [1]
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Animal Models
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PC-3M, BT474, BxPc3, LoVo, U87MG, H125 and H460 cells are injected s.c. into the right flank of athymic female mice .
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Formulation
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PF-562271 is dissolved in 5% Gelucire.
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Dosages
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≤100 mg/kg
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Administration
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Administered via p.o.
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Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Informação Química
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Molecular Weight (MW)
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665.66
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Formula
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C21H20F3N7O3S.C6H6O3S
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CAS No.
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939791-38-5
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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PF-562271 Besylate
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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14 mg/mL
heating
(21.03 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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N-methyl-N-(3-((2-(2-oxoindolin-5-ylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-ylamino)methyl)pyridin-2-yl)methanesulfonamide benzenesulfonate
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Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular
Grupo de Produto : Angiogênese > Inibidor FAK
