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Canertinibe (CI-1033) 267243-28-7

Descrição do produto

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 485,94 Canertinibe (CI-1033) é um inibidor pan-ErbB para EGFR e ErbB2 com IC50 de 1,5 nM e 9,0 nM, sem atividade para PDGFR, FGFR, InsR, PKC ou CDK1 / 2/4. Fase 3. \ n Atividade biológica CI-1033 mostra excelente potência para a inibição irreversível da autofosforilação erbB2 em células MDA-MB 453. CI-1033 também mostra alta permeabilidade em células Caco-2 e inibe o transporte secretor de vinblastina, o que indica que CI-1033 é um provável inibidor da P-gp. CI-1033 sozinho, suprime significativamente Akt ativada constitutivamente e MAP quinase. Em combinação com gencitabina, CI-1033 inibe Akt e previne níveis aumentados de fosforilação de MAPK. CI-1033 estimula a expressão de p27 e a fosforilação de p38 em células MDA-MB-453. CI-1033 é altamente específico para a família de receptores erbB e não é sensível a PGFR, FGFR ou IR mesmo a 50 μM. CI-1033 mostra altos níveis de inibição em células A431 que expressam EGFR com IC50 de 7,4 nM. CI-1033 suprime a fosforilação de tirosina estimulada por heregulina de erbB2, erbB3 e erbB4 com IC50 de 5, 14 e 10 nM, respectivamente. CI-1033 também inibe a expressão de pp62c-fos em resposta à heregulina. Prevê-se que CI-1033 modifique Cys773 covalentemente dentro do sítio de ligação de ATP da quinase HER2 e aumenta a destruição de moléculas ErbB-2 maduras e imaturas. CI-1033 induz uma diminuição significativa na fosforilação mensurável dos resíduos de tirosina 845 e 1068 de EGFR, que são responsáveis ​​pela sinalização de Src e Ras / MAPK, respectivamente. Os resíduos correspondentes de Her-2, resíduos de tirosina 877 e 1248 são desfosforilados significativamente por CI-1033 a uma concentração de 3 μM ou superior. O IC pode bloquear a internalização do EGFR e aumentar a taxa de apoptose em células primárias de osteossarcoma de forma titulável. Além disso, CI-1033 inibe a proliferação de células TT, TE2, TE6 e TE10 significativamente a 0,1 nM. CI-1033 mostra atividade impressionante contra xenoenxertos A431 em camundongos nus a 5 mg / kg de peso corporal. CI-1033 (20 a 80 mg / kg / d) atinge um alto grau de regressões tumorais em modelos de xenoenxerto H125. A administração oral de CI-1033 causa uma inibição marcada do crescimento em xenoenxertos TT, TE6 e TE10 em camundongos nus, sem morte do animal e Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]
Tyrosine Kinase Assays Enzyme assays for determination of IC50 are performed in 96-well filter plates in a total volume of 0.1 mL, containing 20 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM sodium vanadate, 40 mM magnesium chloride, 10 μM adenosine triphosphate (ATP) containing 0.5 mCi of [32P]ATP, 20 mg of polyglutamic acid/tyrosine, 10 ng of EGFR tyrosine kinase, and appropriate dilutions of CI-1033. All components except the ATP are added to the well and the plate is incubated with shaking for 10 min at 25 °C. The reaction is started by adding [32P]ATP, and the plate is incubated at 25 °C for another 10 min. The reaction is terminated by addition of 0.1 mL of 20% trichloroacetic acid (TCA). The plate is kept at 4 °C for at least 15 min to allow the substrate to precipitate. The wells are then washed five times with 0.2 mL of 10% TCA and 32P incorporation determined with a Wallac β plate counter.
Ensaio de células: [6]
Cell lines TT, TE2, TE6 and TE10 cells
Concentrations 0.1-5.0 nM
Incubation Time 1, 3, 5 and 7 days
Method Cells (1 × 104) are seeded in each well of a 24-well plastic culture plate and left overnight in DMEM or RPMI-1640 supplemented with 10% FBS. The next morning, the cells are treated with the indicated concentrations of CI-1033 (0.1-5.0 nM) for varying periods (1, 3, 5 and 7 days). After treatment, the cells are counted using a Coulter counter. The percent of cell proliferation is calculated by this formula: treatment cell number/control cell number × 100 for each time period.
Estudo Animal: [1]
Animal Models A431 xenografts established in nude mice
Formulation In solution as the isethionate salts
Dosages ~18 mg/kg
Administration Administered orally
Solubility 30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W, 10 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
Species Baboon Dog Monkey Rabbit Guinea pig Rat Hamster Mouse
Weight (kg) 12 10 3 1.8 0.4 0.15 0.08 0.02
Body Surface Area (m2) 0.6 0.5 0.24 0.15 0.05 0.025 0.02 0.007
Km factor 20 20 12 12 8 6 5 3
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by Animal B Km
Animal A Km
Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) × mouse Km(3) = 11.2 mg/kg
rat Km(6)
Informação Química
Molecular Weight (MW) 485.94
Formula

C24H25ClFN5O3

CAS No. 267243-28-7
Storage 3 years -20℃Powder
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms PD183805
Solubility (25°C) * In vitro DMSO 2 mg/mL (4.11 mM)
Water <1 mg/mL (
Ethanol 9 mg/mL (18.52 mM)
In vivo 30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W 10 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
Chemical Name N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-6-yl)acrylamide

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor EGFR