.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 485,94 Canertinibe (CI-1033) é um inibidor pan-ErbB para EGFR e ErbB2 com IC50 de 1,5 nM e 9,0 nM, sem atividade para PDGFR, FGFR, InsR, PKC ou CDK1 / 2/4. Fase 3. \ n Atividade biológica CI-1033 mostra excelente potência para a inibição irreversível da autofosforilação erbB2 em células MDA-MB 453. CI-1033 também mostra alta permeabilidade em células Caco-2 e inibe o transporte secretor de vinblastina, o que indica que CI-1033 é um provável inibidor da P-gp. CI-1033 sozinho, suprime significativamente Akt ativada constitutivamente e MAP quinase. Em combinação com gencitabina, CI-1033 inibe Akt e previne níveis aumentados de fosforilação de MAPK. CI-1033 estimula a expressão de p27 e a fosforilação de p38 em células MDA-MB-453. CI-1033 é altamente específico para a família de receptores erbB e não é sensível a PGFR, FGFR ou IR mesmo a 50 μM. CI-1033 mostra altos níveis de inibição em células A431 que expressam EGFR com IC50 de 7,4 nM. CI-1033 suprime a fosforilação de tirosina estimulada por heregulina de erbB2, erbB3 e erbB4 com IC50 de 5, 14 e 10 nM, respectivamente. CI-1033 também inibe a expressão de pp62c-fos em resposta à heregulina. Prevê-se que CI-1033 modifique Cys773 covalentemente dentro do sítio de ligação de ATP da quinase HER2 e aumenta a destruição de moléculas ErbB-2 maduras e imaturas. CI-1033 induz uma diminuição significativa na fosforilação mensurável dos resíduos de tirosina 845 e 1068 de EGFR, que são responsáveis pela sinalização de Src e Ras / MAPK, respectivamente. Os resíduos correspondentes de Her-2, resíduos de tirosina 877 e 1248 são desfosforilados significativamente por CI-1033 a uma concentração de 3 μM ou superior. O IC pode bloquear a internalização do EGFR e aumentar a taxa de apoptose em células primárias de osteossarcoma de forma titulável. Além disso, CI-1033 inibe a proliferação de células TT, TE2, TE6 e TE10 significativamente a 0,1 nM. CI-1033 mostra atividade impressionante contra xenoenxertos A431 em camundongos nus a 5 mg / kg de peso corporal. CI-1033 (20 a 80 mg / kg / d) atinge um alto grau de regressões tumorais em modelos de xenoenxerto H125. A administração oral de CI-1033 causa uma inibição marcada do crescimento em xenoenxertos TT, TE6 e TE10 em camundongos nus, sem morte do animal e Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]
Tyrosine Kinase Assays
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Enzyme assays for determination of IC50 are performed in 96-well filter plates in a total volume of 0.1 mL, containing 20 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM sodium vanadate, 40 mM magnesium chloride, 10 μM adenosine triphosphate (ATP) containing 0.5 mCi of [32P]ATP, 20 mg of polyglutamic acid/tyrosine, 10 ng of EGFR tyrosine kinase, and appropriate dilutions of CI-1033. All components except the ATP are added to the well and the plate is incubated with shaking for 10 min at 25 °C. The reaction is started by adding [32P]ATP, and the plate is incubated at 25 °C for another 10 min. The reaction is terminated by addition of 0.1 mL of 20% trichloroacetic acid (TCA). The plate is kept at 4 °C for at least 15 min to allow the substrate to precipitate. The wells are then washed five times with 0.2 mL of 10% TCA and 32P incorporation determined with a Wallac β plate counter.
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Ensaio de células: [6]
Cell lines
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TT, TE2, TE6 and TE10 cells
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Concentrations
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0.1-5.0 nM
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Incubation Time
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1, 3, 5 and 7 days
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Method
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Cells (1 × 104) are seeded in each well of a 24-well plastic culture plate and left overnight in DMEM or RPMI-1640 supplemented with 10% FBS. The next morning, the cells are treated with the indicated concentrations of CI-1033 (0.1-5.0 nM) for varying periods (1, 3, 5 and 7 days). After treatment, the cells are counted using a Coulter counter. The percent of cell proliferation is calculated by this formula: treatment cell number/control cell number × 100 for each time period.
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Estudo Animal: [1]
Animal Models
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A431 xenografts established in nude mice
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Formulation
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In solution as the isethionate salts
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Dosages
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~18 mg/kg
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Administration
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Administered orally
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Solubility
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30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W,
10 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
|
0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Informação Química
Molecular Weight (MW)
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485.94
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Formula
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C24H25ClFN5O3
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CAS No.
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267243-28-7
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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PD183805
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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2 mg/mL
(4.11 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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9 mg/mL
(18.52 mM)
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In vivo
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30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W
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10 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-6-yl)acrylamide
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Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor EGFR