.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 547,96 TAK-285 é um novo inibidor duplo de HER2 e EGFR (HER1) com IC50 de 17 nM e 23 nM, seletividade> 10 vezes para HER1 / 2 do que HER4 , menos potente para MEK1 / 5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK etc. Fase 1. \ n Atividade biológica Entre as 34 quinases testadas, TAK-285 apenas inibe significativamente HER4 com IC50 de 260 nM, inibe ligeiramente MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK e Lyn B com IC50 de 1,1 μM, 5,7 μM, 4,2 μM, 1,7 μM, 2,4 μM, 4,7 μM e 5,2 μM, respectivamente, e não exibe atividade contra outras quinases com IC50 de> 10 μM. TAK-285 mostra atividade inibidora de crescimento significativa contra células BT-474 (linha celular de câncer de mama humano superexpressando HER2) com GI50 de 17 nM. \ n Comparado com SYR127063, um inibidor potente de HER2, o TAK-285 exibe potência in vitro semelhante contra HER2 e EGFR. Em comparação com os domínios citoplasmáticos completos das proteínas de tipo selvagem, as mutações e os limites encurtados usados para a determinação da estrutura de HER2-KD e EGFR-KD não alteram significativamente a atividade inibitória (IC50) de TAK-285. TAK-285 se liga à conformação inativa do EGFR e mostra um modo de ligação semelhante ao lapatinibe no sítio ativo. A biodisponibilidade oral de TAK-285 é de 97,7% em ratos e 72,2% em camundongos na dose de 50 mg / kg. A administração oral de TAK-285 a 100 mg / kg duas vezes ao dia por 14 dias exibe eficácia antitumoral significativa no modelo de camundongo xenoenxerto de tumor BT-474 superexpressando HER2 com relação tumor / controle (T / C) de 29%, sem afetar o peso corporal . Semelhante ao modelo BT-474, TAK-285 exibe inibição do crescimento tumoral dependente da dose de xenoenxertos 4-1ST (tumor de câncer gástrico humano superexpressando HER2) em camundongos, com T / C de 44% e 11% em doses de 50 mg / kg e 100 mg / kg, duas vezes ao dia, respectivamente, sem perda significativa de peso corporal em camundongos. Além disso, o tratamento com TAK-285 induz a inibição do crescimento dependente da dose de tumores 4-1ST em ratos com T / C de 38% e 14% em doses de 6,25 mg / kg e 12,5 mg / kg, e, particularmente notável, regressão do tumor com T / C de -12% e -16% em doses de 25 mg / kg e 50 mg / kg, respectivamente. Após a administração oral de TAK-285, uma quantidade significativa de TAK-285 está presente no cérebro de ratos na forma farmacologicamente ativa não ligada (aproximadamente 20% de seu nível plasmático livre), indicando que TAK-285 tem potencial na terapia de malignidades / metástases do SNC. Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]
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HER2 and EGFR kinase assay
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The cytoplasmic domain (amino acids 676-1255) of human HER2 and the cytoplasmic domain (amino acids 669-1210) of human EGFR are expressed as N-terminal peptide (DYKDDDD)-tagged protein using a baculovirus expression system. The expressed HER2 kinase and EGFR kinase are purified by anti-FLAG M2 affinity gel. The EGFR and HER2 kinase assays are performed using radiolabeled [γ-32P]ATP in 96-well plates. The kinase reactions are performed in 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MnCl2, 0.01% Tween 20, and 2 mM DTT containing 0.9 uCi of [γ-32P]ATP per reaction, 50 μM ATP, 5 ug/mL poly(Glu)-Tyr (4:1), and each purified cytoplasmic domain (0.25 μg/mL EGFR or HER2) in a total volume of 50 μL. To measure the IC50 value for enzyme inhibition, Increasing concentrations of TAK-285 are incubated with the enzyme for 5 minutes prior to the reaction at room temperature. The kinase reactions are initiated by adding ATP. After 10 minutes at room temperature, the reactions are stopped by the addition of 10% (final concentration) trichloroacetic acid. The γ-32P phosphorylated proteins are filtrated in a harvest plate with a cell harvester and washed free of [γ-32P]ATP with 3% phosphoric acid. The plates are dried followed by the addition of 25 μL of MicroScint0. The radioactivity is counted by a TopCount scintillation counter. IC50 values are calculated by nonlinear regression analysis of the percent inhibitions.
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Ensaio de células: [1]
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Cell lines
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BT-474
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Concentrations
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Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM
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Incubation Time
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5 days
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Method
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The cells are treated continuously with various concentrations of TAK-285 for 5 days. The live cell numbers are counted with a particle analyzer.
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Estudo Animal: [1]
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Animal Models
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Female BALB/c nu/nu mice bearing BT-474 or 4-1ST xenografts, and female nude rats (F344/N Jcl-rnu) bearing 4-1ST xenografts
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Formulation
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Suspended in 0.5% (w/v) methylcellulose solution
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Dosages
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~100 mg/kg/day
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Administration
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Orally twice daily
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Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Informação Química
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Molecular Weight (MW)
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547.96
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Formula
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C26H25ClF3N5O3
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CAS No.
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871026-44-7
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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110 mg/mL
(200.74 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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54 mg/mL
(98.54 mM)
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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N-(2-(4-(3-chloro-4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)phenylamino)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl)ethyl)-3-hydroxy-3-methylbutanamide
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Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular
Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor EGFR
