.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 376,25 SCH 900776 é um inibidor seletivo de Chk1 com IC50 de 3 nM. Mostra seletividade 500 vezes contra Chk2. Fase 2. \ n Atividade biológica SCH 900776 é um inibidor menos potente de Chk2 e CDK2 com IC50 de 1,5 μM e 0,16 μM, respectivamente. O SCH 900776 não mostra inibição significativa das isoformas microssômicas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450 do fígado humano. O SCH 900776 induz uma perda dependente da dose da capacidade de replicação do DNA 24 horas após a exposição à hidroxiureia. SCH 900776 aumenta a resposta γ-H2AX de hidroxiureia, 5-fluoruracil e citarabina. Em combinação com um antimetabólito, o SCH 900776 induz o acúmulo de γ-H2AX em 2 horas, indicativo de colapso do garfo de replicação e quebras de DNA de fita dupla. Além disso, o SCH 900776 suprime o acúmulo da autofosforilação Chk1 pS296 de uma maneira dependente da dose. A exposição de células WS1 em proliferação ao SCH 900776 está associada ao acúmulo rápido e dependente da dose de Chk1 pS345, indicando que as populações em ciclo de células normais induzem Chk1 pS345 após a exposição a SCH 900776 como parte de um ciclo fútil, talvez conduzido por quinases da família AT e DNA-PK. Administrado 30 minutos após a gencitabina, 4 mg / kg de SCH 900776 é suficiente para induzir o biomarcador γ-H2AX enquanto 8 mg / kg leva a respostas de regressão e farmacodinâmica tumorais aumentadas em relação à gencitabina ou ao SCH 900776 sozinho. O aumento da dose de SCH 900776 (16 mg / kg e 32 mg / kg) induz melhorias incrementais na resposta do tumor. É importante ressaltar que as doses de SCH 900776 associadas à ativação de biomarcador robusto e resposta tumoral melhorada não estão associadas à toxicidade aumentada da gencitabina em parâmetros hematológicos em camundongos BALB / c. Ensaio de cinase de protocolo (apenas para referência): [1]
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Chk1 SPA assay
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An in vitro assay utilizing recombinant His-Chk1 expressed in the baculovirus expression system as an enzyme source and biotinylated peptide based upon CDC25C as substrate. His-Chk1 is diluted to 32 nM in kinase buffer containing 50 mM Tris pH 8.0, 10 mM MgCl2, and 1 mM DTT. CDC25C (CDC25 Ser216 C-term biotinylated peptide) peptide is diluted to 1.93 μM in kinase buffer. For each kinase reaction, 20 μL of 32 nM Chk1 enzyme solution and 20 μL of 1.926 μM CDC25C are mixed and combined with 10 μL of SCH 900776 diluted in 10% DMSO, making final reaction concentrations of 6.2 nM Chk1, 385 nM CDC25C and 1% DMSO after addition of start solution. The reaction is started by addition of 50 μL of start solution consisting of 2 μM ATP and 0.2 μCi of 33P-ATP, making a final reaction concentration of 1 μM ATP, with 0.2 μCi of 33P-ATP per reaction. Kinase reactions run for 2 hours at room temperature and are stopped by the addition of 100 μL of stop solution consisting of 2 M NaCl, 1% H3PO4, and 5 mg/mL Streptavidin-coated SPA beads. SPA beads are captured using a 96-well GF/B filter plate and a Filtermate universal harvester. Beads are washed twice with 2 M NaCl and twice with 2 M NaCl with 1% phosphoric acid. Signal is then assayed using a TopCount 96-well liquid scintillation counter. Dose-response curves are generated from duplicate 8 point serial dilutions of SCH 900776. IC50 values are derived by nonlinear regression analysis.
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Estudo Animal: [1]
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Animal Models
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Female nude mice injected subcutaneously with A2780 or MiaPaCa2 cells
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Formulation
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Formulated in 20% hydroxypropyl β-cyclodextrin
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Dosages
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~50 mg/kg
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Administration
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Administered intraperitoneally
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Solubility
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15% Captisol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversão de diferentes modelos de animais com base em BSA (valor com base em dados das diretrizes preliminares da FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por exemplo, para modificar a dose de resveratrol usada para um camundongo (22,4 mg / kg) para uma dose baseada na BSA para um rato, multiplique 22,4 mg / kg pelo fator Km para um camundongo e, em seguida, divida pelo fator Km para um rato. Este cálculo resulta em uma dose equivalente de rato para o resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Informação Química
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Molecular Weight (MW)
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376.25
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Formula
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C15H18BrN7
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CAS No.
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891494-63-6
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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3 mg/mL
(7.97 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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15% Captisol
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-((R)-piperidin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine
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Calculadora de molaridade Calculadora de diluição Calculadora de peso molecular
Grupo de Produto : Ciclo de célula > Inibidor Chk
