SGX-523 1022150-57-7

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 359,41 SGX-523 é um inibidor seletivo de Met com IC50 de 4 nM, sem atividade para BRAFV599E, c-Raf, Abl e p38α. Fase 1. \ n Atividade biológica SGX-523 pertence à classe de inibidores da tirosina quinase c-Met / receptor do fator de crescimento de hepatócitos (HGFR). SGX-523 estabiliza MET em uma conformação inativa única que é inacessível a outras proteínas quinases, sugerindo uma explicação para sua seletividade. SGX523 inibe potentemente o domínio catalítico MET purificado, mas não o receptor tirosina quinase RON intimamente relacionado. SGX523 indica inibição competitiva de ATP com maior afinidade aparente para a forma menos ativa e não fosforilada de MET [MET-KD (0P), com um Ki de 2,7 nM] versus a fosfoenzima mais ativa [MET-KD (3P), com um Ki de 23 nM], um fenômeno consistente com a ligação preferencial a uma conformação de enzima inativa. SGX523 inibe a sinalização mediada por MET, proliferação celular e migração celular em concentrações nanomolares, mas não teve efeito na sinalização dependente de outras proteínas quinases, incluindo RON intimamente relacionado, mesmo em concentrações micromolares. SGX523 retarda significativamente o crescimento de tumores GTL16 pré-estabelecidos quando administrado por via oral em doses ≥10 mg / kg duas vezes ao dia. SGX523 inibe potentemente o crescimento do tumor U87MG; a 30 mg / kg administrado duas vezes ao dia, SGX523 leva a uma regressão clara de tumores U87MG. SGX523, administrado duas vezes ao dia a 30 mg / kg, também retarda o crescimento de tumores H441 com redução concomitante nos níveis de autofosforilação de MET do tumor. A inibição de SGX523 de MET in vivo está associada à inibição dependente da dose de crescimento de xenoenxertos tumorais derivados de glioblastoma humano, câncer de pulmão e gástrico, confirmando a dependência desses tumores da atividade catalítica de MET. Ensaios de cinase As constantes de velocidade iniciais são medidas a 21 ° C na presença de HEPES 100 mM (pH 7,5), substrato de peptídeo poli (Glu-Tyr) 0,3 mg / mL, MgCl2 10 mM, albumina de soro bovino 1 mg / mL, 5% DMSO, 20 nM de MET-KD e várias concentrações de ATP e SGX523. Os volumes totais de reação (20 μL) são extintos com 20 μL de tampão de detecção de Kinase-Glo. A luminescência é detectada em um luminômetro de leitura de placa e os resultados são analisados ​​por regressão não linear. Método As células MDCK são semeadas a 1 x 103 por poço em uma placa de 24 poços e incubadas a 37 ° C em 5% de CO2 por 1 semana em MEM e 10% de soro fetal bovino. HGF (90 ng / mL) e várias concentrações de SGX523 são adicionados e as células são incubadas por mais 18 horas (37 ° C, incubadora umidificada com 5% de CO2) e visualizadas. As células A549 são semeadas em placas de 12 poços (6 × 104 por poço) e incubadas até a confluência para investigar a migração celular. Um canal é introduzido nas monocamadas raspando com uma ponta de pipeta. Várias diluições do composto são adicionadas em meio de privação na presença e ausência de HGF (90 ng / mL). Os poços são verificados quanto à migração celular após vinte e quatro

Grupo de Produto : Proteína Tirosina Quinase > Inibidor c-Met