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Descrição do produto

.cp_wz table {border-top: 1px solid #ccc; border-left: 1px solid #ccc; } .cp_wz table td {border-right: 1px solid #ccc; borda inferior: 1px sólido #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz tabela th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; preenchimento: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 503.58 AMG 900 é um potente e altamente seletivo inibidor pan-Aurora quinases para Aurora A / B / C com IC50 de 5 nM / 4 nM / 1 nM. É> 10 vezes mais seletivo para cinases Aurora do que p38α, Tyk2, JNK2, Met e Tie2. Fase 1. \ n Atividade biológica AMG 900 é uma nova classe de inibidores de pequenas moléculas de ftalazinamina competitivos com ATP de aurora quinases. Em células HeLa, AMG 900 inibe a autofosforilação da aurora-A e -B, bem como a fosforilação da histona H3 em Ser, um substrato proximal da aurora-B. A resposta celular predominante das células tumorais ao tratamento com AMG 900 é a divisão celular abortada sem uma parada mitótica prolongada, o que acaba resultando em morte celular. AMG 900 inibe a proliferação de 26 linhas de células tumorais, incluindo linhas celulares resistentes ao medicamento antimitótico paclitaxel e a outros inibidores da aurora quinase (AZD1152, MK-0457 e PHA-739358), em baixas concentrações nanomolares (cerca de 2-3 nM) . Além disso, AMG 900 é ativo em uma linha de células variantes de HCT116 resistente a AZD1152 que abriga uma mutação aurora-B (W221L). A administração oral de AMG 900 bloqueia a fosforilação da histona H3 de uma maneira dependente da dose e inibiu significativamente o crescimento de xenoenxertos de tumor HCT116. AMG 900 é amplamente ativo em vários modelos de xenoenxerto, incluindo 3 modelos de xenoenxerto multidrugresistant, representando 5 tipos de tumor. AMG 900 exibe uma depuração baixa a moderada e um pequeno volume de distribuição. Sua meia-vida de eliminação terminal variou de 0,6 a 2,4 horas. AMG 900 é bem absorvido em animais em jejum com uma biodisponibilidade oral de 31% a 107%. A ingestão de alimentos tem um efeito na taxa (ratos) ou extensão (cães) da absorção oral do AMG 900. A depuração e o volume de distribuição no estado estacionário em humanos estão previstos em 27,3 ml / h / kg e 93,9 ml / kg, respetivamente. AMG 900 exibe propriedades farmacocinéticas aceitáveis ​​em espécies pré-clínicas e prevê-se que tenha baixa depuração em humanos. \ n Ensaios de enzima quinase A aurora-A marcada com GST ou His recombinante (TPX2) e as proteínas aurora-B são expressas usando um sistema de baculovírus e purificadas por cromatografia de afinidade. A atividade de AMG 900 é avaliada usando um ensaio de fluorescência resolvido no tempo homogêneo padronizado (HTRF). Ensaios enzimáticos para 24 outras quinases (aurora-C, p38α, TYK2, JNK2, JAK3, c-Met, VEGFR2, p38β, TIE-2, ABL (T315I), ERK1, BTK, JNK3, CDK5, PKAα, JNK1, p70S6K, PKBα, MSK1, LCK, SRC, IGFR, JAK2 e c-KIT) são feitos internamente de maneira semelhante. As concentrações de enzima, substrato peptídico e ATP na reação são otimizadas dependendo da atividade específica da quinase e dos valores de Km medidos para seus substratos correspondentes. AMG 900 é avaliado em um ensaio de ligação de competição de cinoma (n = 353 quinases únicas) pela Ambit Biosciences. AMG 900 é inicialmente rastreado em uma única concentração de 1000 nM, e as constantes de ligação quantitativas (Kd) são determinadas para cada hit positivo Método As células tumorais são tratadas com AMG 900 por 48 horas, lavadas duas vezes com meio completo e as células são replantadas em um densidade de 5000 células por poço em meio completo sem drogas. As células são cultivadas até que os poços de controle de DMSO sejam confluentes. As células são coradas com corante violeta cristal, lavadas com água destilada e fotografadas usando um scanner digital.

Grupo de Produto : Epigenética > Aurora Inibidor de Cinase